Blood：重编程的人造血前体细胞可用于镰状细胞性贫血的药物筛选
2017-12-22 MedSci MedSci原创
本研究通过在患者来源的诱导性多能干细胞红系分化模型上进行DBA疾病的药物筛选，并且发现ATG5在调控经典/旁路凋亡过程中促进红系发生，而诱导自嗜的化学小分子药物SMER28能够作用于自嗜因子ATG5刺激红系产生
镰状细胞性贫血是一种以红系前体细胞分化缺陷为特征的遗传性疾病，通常与核糖体蛋白基因RPS19和RPL5的突变有关。缺失RPS19一条同源基因会延迟40S核糖体亚基的组装，而缺失RPL5同源基因会延迟60S核糖体亚基的组装。镰状红细胞性患者的红系分化通常阻断在较早的红系爆式集落产生的阶段。糖皮质激素能够诱导红系前体细胞的增殖，通常作为一线治疗药物使用。但是许多镰状细胞性贫血的患者对常用的糖皮质激素治疗方法不敏感。而且由于患者本身造血干/祖细胞的严重缺乏也为新治疗方案的研发制造了重重困难。
为了解决这个问题，研究者使用重编程的策略从来源于DBA病人的诱导性多能干细胞获得可扩增的造血前体细胞。重编程来源的DBA前体细胞具有红系发育缺陷，但是这个缺陷能够被基因补偿挽救。并且研究者筛选到了能够诱导自嗜的小分子化学药物SMER28，它无论在体内或者体外的DBA模型实验中均表现出诱导红系分化的潜能。SMER28能够通过自嗜因子ATG5发挥作用来刺激红系产生，并且可以上调珠蛋白相关基因的表达水平。这个研究通过在患者来源的诱导性多能干细胞红系分化模型上进行DBA疾病的药物筛选，并且发现ATG5在调控经典/旁路凋亡过程中促进红系发生，而诱导自嗜的化学小分子药物SMER28能够作用于自嗜因子ATG5刺激红系产生。
原文出处：
Doulatov S， Vo L T， Macari E R， et al. Drug discovery for Diamond-Blackfan anemia using reprogrammed hematopoietic progenitors[J]. Science translational medicine， 2017， 9(376)： eaah5645. DOI：10.1126/scitranslmed.aah5645
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