AI与临床研究：研究设计、加速患者招募...AI如何提高研究效率？
2019-10-08 医咖会 医咖会
1994年，乳腺外科医生Kevin Hughes开展了一项随机对照试验，探索早期乳腺癌患者术后使用他莫昔芬联合放疗的有效性。研究需招募70岁以上的患者，对肿瘤大小和类型都有明确要求，美国每年大约有4万名符合入组标准的女性，最终研究成功招募了636人，样本量已经足够，但是花了五年时间才入组完成。患者招募只是进行临床试验的诸多瓶颈之一。转化研究所所长Eric Topol表示：“医学研究在很多方面都
1994年，乳腺外科医生Kevin Hughes开展了一项随机对照试验，探索早期乳腺癌患者术后使用他莫昔芬联合放疗的有效性。研究需招募70岁以上的患者，对肿瘤大小和类型都有明确要求，美国每年大约有4万名符合入组标准的女性，最终研究成功招募了636人，样本量已经足够，但是花了五年时间才入组完成。
患者招募只是进行临床试验的诸多瓶颈之一。转化研究所所长Eric Topol表示：“医学研究在很多方面都非常低效。”对2000年1月至2019年4月的临床试验数据进行的分析显示，估计只有12%左右的药物研发试验获得成功[1]。
大多数临床试验之所以失败，是因为它们没有证明干预措施的有效性或安全性。还有一些试验失败的原因是研究设计有缺陷、资金短缺、参与者中途退出或未能招募到足够的患者，另外，临床试验中还存在大量的延期、不准确和低效现象。
为了改善临床试验的这种现状，研究人员正在将目光转向人工智能（AI）。包括电子病历和可穿戴设备所提供的数据在内，研究人员可获得的医疗数据量迅速增加。在这种情况下，机器学习等技术有可能节省数十亿美元，加速医疗进步，并扩大实验性治疗的覆盖面。
AI可加速患者招募？
患者招募往往是一项试验中最耗时和最昂贵的步骤。根据2016年的一项研究 [2]，美国国家癌症研究所国家临床试验网络在2000年和2011年间启动的癌症试验，18%的试验在三年以上的患者招募过程中，没有招募到一半的患者，因此在只有少数患者参与的情况下，只能终止试验。据估计，有20%的癌症患者符合入组标准参加试验，但只有不到5%的人会参加 [3]。
许多人都希望AI能有所作为。AI的一个分支，自然语言处理（NLP），应用于医学领域时，这类技术可以让计算机搜索医生的记录和病理报告，寻找那些符合标准参加特定临床试验的患者。
但是这么做的挑战在于，此类文档中的文本通常是自由组合、非结构化的，有价值的信息可能隐含在其中，需要一些背景知识或上下文才能理解。例如，医生可能会用几种术语来描述同一个概念。不过，NLP可以通过学习研究人员标记过的医疗记录样本，来训练识别这些同义词。然后，该算法可以应用这些知识来解释未标记的医疗记录。
试验的纳入和排除标准通常以非结构化的文本编写。为了让医院能够搜索到符合条件的患者数据库，必须首先将这些纳排标准转换成数据库能够理解的标准化、编码的查询格式。Weng等开发了一个名为Criteria2Query的开源网络工具，该工具使用NLP来完成这一任务：使研究人员和管理员无需了解数据库查询语言就可以搜索数据库[4]。
AI还可以帮助患者自行寻找适合的临床试验。通常情况下，是由医生来告知他们适合的研究。一些患者会搜索ClinicalTrials.gov网站，上面列出了全球正在进行的30多万项研究。撇开令人望而生畏的规模不谈，通常入组标准很严格的试验对公众来说可能难以理解。
为了帮助患者理解入组标准，Weng等开发了另一个开源网络工具，称为DQueST。该软件读取ClinicalTrials.gov网站上的试验结果，然后生成简单的问题，比如“你的BMI是多少？”来评估用户的资格。最初的评估显示[5]，在50个问题之后，该工具可以排除掉60-80%不符合入组标准的参与者，准确率高于60%。
AI协助患者招募还有很长的路要走
Weng所开发的工具有很大的改进空间。机器学习算法依赖于训练数据，但是，找出这些数据的重要特征很费时。Weng说，学术研究的问题在于数据和人的力量都有限。
企业或许更有能力克服这些障碍，在过去几年，AI工具开发激增，例如，纽约的数字健康公司Antidote已经开发出一种工具，可以帮助人们检索试验。其他公司正在与医疗服务供应商合作，从患者数据中寻找合适的试验参与者。一家基于AI的临床试验患者招募公司Deep 6 AI开发了一款软件，Smidt 心脏研究所的研究人员利用该软件在一小时内找到16名合适的参与者参与临床试验，而传统的方法在六个月内只找到了两个合适的参与者。
同样，在梅奥诊所进行的一项研究[3] 中，IBM的Watson临床试验匹配系统将乳腺癌试验的月平均招募人数提高了80%。
尽管这些技术有许多看起来令人印象深刻，但它们仍然有局限性。
例如，训练NLP算法需要人工标注训练数据，目前还没有替代方法。这种算法也需要经过磨合，才能被应用于特定领域和特定疾病。Elhadad断言：“目前还没有一种NLP能够处理任一医生写的临床记录，并且能够理解记录的所有内容。医学和计算机之间的差异实在是太大了。我们都在研究这个问题，但要实现对临床文本的普遍理解，还有很长的路要走。”
而且也并不是每个人都认为值得投入大量精力来寻找试验参与者。药企主管Craig Lipset表示：“患者和临床试验的匹配度得到了大量宣传，但说实话，很多临床试验的匹配度并不需要这么精准。大多数研究的入组标准并不那么复杂。即使AI算法能够比传统方法更快地识别出合适的人，或者找到那些可能被遗漏的人，研究人员也须在不违反隐私政策的情况下，与患者取得联系，这对研究人员来说也是一个挑战。
但一些研究人员认为，正确使用这些系统将带来可观的回报。2014年，全世界86%的临床试验参与者是白人[6]。2019年的一项研究发现，79%的基因组数据来自欧洲血统人群[7]，尽管他们只占世界人口的16%。依托AI的患者匹配算法可以让所有需要的人都有机会参与进来，从而形成更加多样化的试验群体，而不仅仅只是那些和医生认识，或者住在大型医疗机构附近的人。
AI在临床试验设计中的作用
AI应用的另一个领域是临床试验设计。每一项临床试验都遵循研究方案，方案准确地描述了研究将如何进行。在试验过程中出现任何问题，以及方案修订，都可能导致试验延误数月，并增加成千上万美元的成本。
在设计一项试验时，研究人员会依赖许多信息，包括同类研究、临床数据和监管信息。AI不仅能更快地处理所有这些信息，而且还能比人读取更多的数据。
一家初创公司将其AI产品描述为设计更好试验方案的数据驱动型指南。它使用NLP和其他AI技术来收集分析公开可用的数据，如期刊论文和药物适应证，以及药械公司拥有的患者数据。通过这些数据，AI可以帮助到试验方案的各个方面，比如入组标准的严格程度，可能会影响成本、试验时间或参与者留存率等。
例如，如果想检测一种糖尿病药物的疗效，对参与者糖化血红蛋白的最低水平要求不同，可能会导致不同的试验结果。当标准设定过低时，可能难以发现药物的效果。但当标准设定过高时，可能会导致符合标准的参与者过少。通过查阅文献，AI算法可以快速找到整个人群的糖尿病统计数据，帮助研究判定合适的水平。
即使研究设计良好，参与者对试验的依从性也不可忽视。一个小错误，比如忘记正确的吃药时间，可能会影响研究结果的准确性。纽约数据分析公司AiCure正在开发一种潜在的解决方案，它提供了一个平台，让人们可以用智能手机记录自己服药的视频。通过使用计算机视觉算法分析这些图像，AiCure的软件可以识别患者和药片，并确认是否服用。
一项针对精神分裂症患者的研究显示[8]，使用AiCure平台的患者中，约有90%的人会按处方服药，相比起来，定期接受监测的患者中，这一比例约为72%。该公司表示，他们的软件甚至可以检测人们的面部表情，以跟踪他们对治疗的反应，这可以指导治疗。
AI的应用前景看好吗？
AI在临床试验和医疗中的应用前景，在很大程度上也受到了炒作的推动。Topol说：“很多应用都还只是停留在理论方面，这就引出了一个重大挑战：如何证明AI技术确实能提高试验效率。
除了一些探索性研究，对AI如何改善临床试验的评估很少。Topol说，即使是更先进的AI技术，比如用于医学影像分析的技术，也缺乏严格的大规模试验，理论和实践之间仍然有很大的差距。
各公司正在采取行动，评估AI工具的性能。然而，Weng表示，缺乏一个评估AI工具的共享框架。尽管她开发的患者匹配软件是开放的，但是大多数公司保留自己工具的所有权，并且很难以标准化的方式对这些技术进行比较和评估。
如果这些技术能够发挥其潜力，其影响将是巨大的。Hughes说，即使是随机对照试验，也有可能过时。如果可获得数亿人的数据，并且AI能够准确地分析这些数据，那么像乳腺癌试验这样的研究也许未来不需要招募人，只需对现有数据进行分析就可以了。
检测疗效可能仍然需要对照试验。但即便如此，拥有庞大数据集（如电子病历）的AI系统也有可能模拟出一个群体对治疗的反应。Topol说，这种性质的虚拟临床试验也许可以防止制药公司进行注定会失败的大型真实试验。
参考文献：
1.Biostatistics. 2019 Apr 1；20(2)：273-286.
2.J Natl Cancer Inst. 2015 Dec 29；108(2).
3.https：//ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.6550
4.J Am Med Inform Assoc. 2019 Apr 1；26(4)：294-305.
5.https：//academic.oup.com/jamia/advance-article/doi/10.1093/jamia/ocz121/5544734
6.Nature. 2018 May；557(7704)：157-159.
7.Nat Genet. 2019 Apr；51(4)：584-591.
8.JMIR Mhealth Uhealth. 2017 Feb 21；5(2)：e18.
本文整理自：
https：//www.nature.com/articles/d41586-019-02871-3
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