【Neoplasia】FLT3-ITD克隆起源与获得性13q单亲二倍体可定义AML的预后异质性与治疗机会

FLT3-ITD 突变是急性髓系白血病（AML）中最常见的突变之一，发生率为20–30%，通常作为晚期事件出现。尽管FLT3-ITD与不良预后相关，但不同患者间存在显著的预后差异，提示其克隆起源可能影响疾病表现与疗效。

因此中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)开展研究，旨在通过基因组与转录组分析，解析FLT3-ITD的克隆起源，并探索其与预后、耐药机制之间的关系，并探索了获得性13q单亲二倍体（Uniparental disomy；UPD）是否在治疗耐药和疾病进展中起作用。研究近日发表于《Neoplasia》（IF=7.7），通讯作者为王建祥教授和邱少伟教授。

研究方法

研究对象：149例FLT3-ITD阳性AML患者。

技术手段：

• 靶向测序（Targeted-seq）、全外显子测序（WES）、RNA测序（scRNA-seq）、单细胞测序（scDNA-seq）。

• 突变顺序分析（使用VAF和Bradley-Terry模型）。

• 纵向分析（诊断 vs. 复发/难治期）。

分析内容：

• 突变顺序与克隆起源推断

• 克隆演化路径（线性 vs 分支）

• 13q UPD的检测与演化追踪

• 转录组亚型与分化状态分析

研究结果

FLT3-ITD 克隆起源可分为四大类

根据FLT3-ITD出现的突变背景，将患者分为4个亚组：

• IDH/NPM1起源：IDH1/2与NPM1双突变。

• DNMT3A/NPM1起源：DNMT3A、NPM1或双突变。

• 转录因子（TF）相关起源：如RUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11、CEBPA突变。

• 其他遗传病变起源。

DNMT3A/NPM1起源亚组内部的异质性

转录组分析进一步将该亚组分为两类：

克隆起源对预后的影响

DNMT3A/NPM1起源亚组预后最差（EFS-HSCT中位7.83个月）。

IDH/NPM1起源亚组和TF起源亚组预后较好。

多因素分析显示，DNMT3A/NPM1起源是独立的预后不良因素。

获得性13q UPD是DNMT3A/NPM1起源组的重要耐药机制

在复发/难治患者中，DNMT3A/NPM1起源亚组普遍存在13q UPD。

•  初诊时：约19.3%

• 复发/难治（R/R）期：所有DNMT3A/NPM1起源患者均获得13q UPD

机制：13q UPD导致FLT3-ITD纯合化，增加等位基因比率（AR），促进化疗耐药。

两种克隆演变模式

• 新获得性UPD（治疗后出现）。

• 预存性UPD克隆扩增（基线即存在，治疗后占主导）。

DNA修复机制异常

单细胞RNA测序显示，DNMT3A/NPM1起源患者的白血病细胞中同源重组修复通路异常激活。

高表达HRR基因（RAD51D、XRCC3）显著高表达且与不良预后相关。

小鼠模型验证：三重突变（Dnmt3aR878H-Npm1c-Flt3ITD）HSPC中也出现HRR激活。

临床与治疗启示

预后分层：克隆起源可作为现有ELN分层系统的补充，尤其是对DNMT3A/NPM1亚组进行进一步分层。

治疗靶点：

• HRR抑制剂可能对DNMT3A/NPM1起源且HRR激活的患者有效。

• FLT3抑制剂可抑制HRR，与PARP抑制剂联用可能增强疗效。

• Menin抑制剂靶向NPM1突变，也可能抑制HRR。

在FLT3抑制剂时代：DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD三突变患者预后可能改善，但分化状态（单核细胞 vs. HSC）仍影响对维奈克拉、吉瑞替尼等的敏感性。

总结

FLT3-ITD的克隆起源是AML预后的重要决定因素，DNMT3A/NPM1起源预后最差。

DNMT3A/NPM1起源亚组内部存在异质性，可根据分化状态进一步分层。

获得性13q UPD是驱动疾病进展的关键机制，与HRR异常激活相关。

靶向HRR或结合FLT3抑制剂、PARP抑制剂等可能为高危患者提供新的治疗策略。

参考文献

Lai A, Liu W, Mei Y, Zhang Q, Zhang J, Tang K, Rao Q, Gu R, Feng S, Wang Y, Wang M, Wei H, Mi Y, Qiu S, Wang J. Clonal architecture of FLT3-ITD and acquired 13q uniparental disomy define prognostic heterogeneity and therapeutic vulnerabilities in acute myeloid leukemia. Neoplasia. 2025 Dec 17;72:101264. doi: 10.1016/j.neo.2025.101264. Epub ahead of print. PMID: 41411742.