羟氯喹仍在为“起死回生”寻求证据

导语：羟氯喹因治疗新冠无效被判“死刑”后，为何注册试验仍多达百项？

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羟氯喹在美国被高度政治化，这也促使它成为迄今为止最具争议性的药物。作为新冠大流行中研究最多的药物之一，有关羟氯喹的研究结论似乎总是相互矛盾的。所幸8月发表的几项荟萃分析消除了一些歧义。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.022

8月26日，一篇题为 "Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis"的文章发表在《临床微生物学与感染》（CMI）上，通过系统回顾和荟萃分析阐述了羟氯喹加或不加阿奇霉素对新冠患者死亡率的影响。

研究纳入29篇符合标准的研究，其中1篇为非住院患者研究，3篇为随机对照试验，25篇为观察性研究。在排除具有临界偏倚风险的研究后，荟萃分析纳入了11932名羟氯喹组参与者，8081名羟氯喹+阿奇霉素组参与者，以及12930名对照组参与者。结果显示：

• 羟氯喹与死亡率无显著相关性：所有研究的汇总相对风险（RR）为0.83（95% CI 0.65-1.06，n = 17项研究），随机对照试验的RR = 1.09（95% CI 0.97-1.24，n = 3项研究）。与对照组相比死亡风险降低了17%（绝对风险：-4.4%），但这一结果没有达到统计学意义。

• 羟氯喹+阿奇霉素与死亡率增加相关（RR = 1.27；95% CI 1.04-1.54，n = 7项研究）。与对照组相比，死亡风险增加了27%（绝对风险：+7%），差异具有统计学意义。但唯一一项随机对照研究没有发现显著差异。

羟氯喹+阿奇霉素或单独使用羟氯喹治疗新冠相关死亡率的相对风险和风险差异

这项荟萃分析表明，单用羟氯喹对新冠患者治疗无效，联合阿奇霉素使用会增加患者死亡风险。该结果也与7月发表的一项综合13项新冠研究的荟萃分析一致，但纳入的研究证据质量较低。

Efficacy and Safety of Anti-malarial Drugs (Chloroquine and Hydroxy-Chloroquine) in Treatment of COVID-19 Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis.doi: 10.3389/fmed.2020.00482

https://doi.org/10.1002/jmv.26442

该研究于8月18日发表在《医学病毒学杂志》（JMV）上，为针对羟氯喹治疗非重度新冠患者对照临床试验的系统回顾和荟萃分析。通过对6项安慰剂对照研究的考察，研究者发现：

• 羟氯喹相对于对照组能显著预防早期放射学进展，风险差异和95%置信区间为-0.2（-0.36～-0.03）（2项研究）。

• 羟氯喹不能防止新冠临床进展（4项研究），不能降低5天死亡率（2项研究）。

• 羟氯喹也不能提高5、6、7天的病毒清除率（3项研究）。

• 此外，羟氯喹治疗有许多不良反应的报道。包括胃肠道、神经系统、皮肤、心脏副作用。

新冠患者采用羟氯喹治疗的放射学、临床进展及死亡率的森林图

由此看来，羟氯喹未能显示出新冠病毒清除或临床获益，虽然可以减缓肺部损伤，但由于没有改善重要临床指标，如症状进展、死亡率等，所以似乎临床价值微不足道，另外反而带来了额外的副作用。

 doi：10.1007 / s00228-020-02962-5

8月11日，《欧洲临床药理学杂志》（Eur J Clin Pharmacol）发表了题为 "Safety of hydroxychloroquine in COVID-19 and other diseases: a systematic review and meta-analysis of 53 randomized trials"的文章，探讨了羟氯喹在新冠治疗和其他疾病中的安全性。

研究确定了53项符合条件的研究，涉及5496名患者。分析显示，与对照组相比，羟氯喹组的不良反应（AEs）风险显著增加（RD 0.05，95%CI，0.02～0.07，P = 0. 0002），在新冠亚组（RD 0.15，95%CI，0.07～0.23，P = 0.0002）以及其他疾病亚组（RD 0.03，95%CI，0.01～0.04，P = 0.003），差异也有统计学意义。汇总结果如下：

• 一般副作用（44项研究，4项关于新冠）：新冠绝对风险增加15%，其他疾病患者增加3%。在亚组分析中，高羟氯喹剂量导致新冠患者绝对风险增加19%。

• 胃肠道副作用（32项研究，2项关于新冠）：新冠患者绝对风险增加11%，其他疾病患者增加3%。

• 皮肤副作用（28项研究；3项关于新冠）：新冠患者无变化，但其他疾病患者绝对风险增加2%。

• 眼部副作用（30项研究，2项关于新冠）：所有患者无变化。

• 心脏副作用（9项研究，1项关于新冠）：所有患者无变化。

• 严重副作用（36项研究，4项关于新冠）：所有患者无变化。

这项荟萃分析验证了羟氯喹会给包括新冠患者在内的患者带来额外副作用，尤其是胃肠系统副作用。与总体人群中的安慰剂或无干预措施相比，羟氯喹与高AEs总风险相关。但鉴于纳入的新冠参与者数量较少，应该谨慎对待这一结论。

基于这些荟萃分析结果，羟氯喹治疗新冠无效且有害的证据似乎进一步增加，那么科学界完全放弃羟氯喹也在情理之中。6月英国牛津大学RECOVERY试验的结果，也致使许多机构停止了HCQ的使用。而且美国FDA也在同一时间撤销了羟氯喹在新冠患者中紧急使用的授权。

然而事实上，截至9月23日，在美国国立卫生研究院（NIH）的ClinicalTrials.gov中，仍有195项涉及羟氯喹的新冠试验在列。

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=HCQ&Search=%E7%94%B3%E8%AF%B7&recrs=b&recrs=a&recrs=f&age_v=&gndr=&type=&rslt=

难道羟氯喹在大流行中的应用还有希望？这似乎与其预防作用有关。

为什么羟氯喹还能得到如此广泛的研究？《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一篇社论认为，如果羟氯喹在新冠暴露前更早地服用，可能会起预防作用，并认为其潜在预防效益还有待确定。正在进行的一些临床试验就是以此为理由。

DOI: 10.1056/NEJMe2020388

分析原因，这可能与ACE2受体在新冠病毒侵入细胞之前需要进行糖基化，而羟氯喹可以阻止糖基化步骤有关。

另外，早阶段研究发现，早期接受羟氯喹联合锌可进一步改善新冠患者临床结果。科学家认为羟氯喹可以促进细胞对锌的吸收。而锌是细胞产生抗病毒反应所必需的营养物质。锌本身可以进一步阻止病毒复制所需的酶（即RNA聚合酶）。

然而，同时期发表在NEJM上的一项RCT研究却带来不好的消息。这项对821名无症状参与者暴露新冠的研究显示，在暴露后4天内给予羟氯喹在预防新冠发展方面并不比安慰剂好。这提示单独使用羟氯喹或不能作为预防药物发挥作用。

羟氯喹对新冠暴露后的预防结果。DOI：10.1056 / NEJMoa2016638

所以无论如何，人们必须在羟氯喹的预防应用与它潜在的副作用间进行权衡。羟氯喹是免疫调节药物，有可能抑制正常的免疫系统激活，目前的研究也表明，健康人群应该避免使用它作为预防药物，直到发现进一步的研究证据。

总之，羟氯喹作为一个争议药物，最近的三项荟萃分析都认为，其不适用于新冠治疗。而在预防用药方面，尚需临床试验进一步证明。但可以肯定的是，“羟氯喹之争”带来的思考早已超过其药物应用本身。