肝胆领域最值得期待三大靶点新药介绍,让肝癌患者有更多的选择!

2020-05-03 国际肝胆资讯 国际肝胆资讯

最近获批上市的FGFR2的靶向药物pemigatinib,标致着肝胆肿瘤进入精准靶点治疗的新天地,未来又有哪些值得期待的新方向呢?本为特在此介绍三个极具潜力的肝胆新靶点VEGF、IDH1/2及FGFR

最近获批上市的FGFR2的靶向药物pemigatinib,标致着肝胆肿瘤进入精准靶点治疗的新天地,未来又有哪些值得期待的新方向呢?本为特在此介绍三个极具潜力的肝胆新靶点VEGF、IDH1/2及FGFR2,以及针对这3个靶点的新药为Tivozanib、ivosidenib和infigratinib。这3款药物都是在肝胆领域很有竞争力的靶向药物,DCR分别为63%,53%和83.6%。希望这些靶向药物早日上市,造福更多肝胆肿瘤患者。

1、Tivozanib一线治疗晚期肝癌,ORR为21%,DCR为63%

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《英国癌症杂志》(British journal of cancer)报导了一个抗血管生成抑制剂新药Tivozanib单药一线治疗肝癌的试验结果。tivozanib是VEGFR-1/2/3的口服抑制剂。与索拉非尼相比:

1. tivozanib是VEGFR-1/ 2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂,旨在优化阻断潜力,同时尽量减少非靶点效应。 

2. 并且与索拉非尼相比,它的半衰期要长得多,允许每天服用一次。 

3. 与索拉非尼不同的是,它与CYP3A4抑制剂没有相互作用。它没有相关的肝脏毒性或组织积累。为了进一步验证该药在晚期HCC患者的安全性和有效性。

本次临床试验对晚期肝癌患者进行了一项开放标签阶段1b/2试验。

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该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期HCC患者,对19例患者进行了疗效评估。该研究遵循3+3设计,从1mg(剂量水平1,DL1)开始,计划升级到1.5mg(DL2),并允许降级到0.5mg(DL1)。Tivozanib每天口服一次,将推荐的第2阶段剂量(RP2D)定为每日1mg/os,在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。

研究结果:

1.中位PFS 为24周,24周PFS率为58%(90%CI:33-76,图 1a),有4例患者超过2年没有疾病进展。

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2.中位OS为9.0个月(图 1b), 一年和两年的OS率分别为40%和30%。

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3.客观缓解率ORR为21%(n=4), 总体疾病控制率DCR为63%(图2)。其中有4例患者达到部分缓解PR,8例(42%)有稳定的疾病(S D)。

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大多数患者在影像学上有肿瘤缩小的证据,18例患者进行基线和治疗血清AFP测量。4例患者AFP下降>50%。AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS(未达到统计学意义)

安全性:总体来说,tivozanib耐受性良好。主要的不良反应为疲劳(63%,3-4:26%),腹泻(41%,3-4:0%),食欲下降(37%,3级和4级:3.7%),未见因毒性死亡。

随着抗血管生成抑制剂及“T+A”的成功,目前多项临床试验正在评估抗VEGF药物与免疫检查点抑制剂联合应用于晚期肝癌,目前也在开展tivozanib也与PD-L1抑制剂durvalumab联合使用的研究。

二、IDH1/2 新药Tibsovo治疗胆管癌,DCR为53%

Agios Pharmaceuticals公司在今年的ESMO大会上公布了该公司的IDH1抑制剂Tibsovo(ivosidenib),在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo显著提高患者的无进展生存(PFS)期,将患者疾病进展或死亡风险降低63%。该公司计划在年底之前递交补充新药申请(sNDA)。

在名为ClarlDHy的全球性随机3期临床试验中,接受过1-2次全身性治疗,但是疾病继续进展的胆管癌患者(携带IDH1基因突变)被分为两组,一组接受Tibsovo的治疗,另一组接受安慰剂治疗。截至2019年1月31日,124名患者入组Tibsovo组,61名患者入组安慰剂组。

试验结果表明:Tibsovo组中位无进展生存期(PFS)为2.7个月,安慰剂组为1.4个月(HR=0.37, 95% CI:0.25-0.54,p<0.001)。

Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%,12个月无进展生存率为22%。

Tibsovo组的疾病控制率达到53%,对照组为28%。

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Tibsovo组的中位OS为10.8个月,优于安慰剂组的9.7个月(HR=0.69,95% CI:0.44-1.10, p=0.06)。

3、FGFR新药infigratinib,DCR为83.6%!

最后不得不提的就是胆管癌明星靶点FGFR2,虽然已经有上市的pemigatinib,但是如果有更多选择药物,我相信对患者来说获益的可能性越大。今天分享FGFR2的另外一款新药。

Infigratinib(BGJ398)是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂,,2020年1月初被FDA授予快速通道资格。该II期研究最新结果,既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者,每日口服125mg的infigratinib,口服21天,28天为一周期。 

试验的研究结果:

1、总体患者人群中,18例(25.4%)的患者部分缓解,41例(57.7%)的患者疾病稳定,8例(11.3%)患者疾病进展。

2、DCR为83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%),

中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4),

中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6),

中位OS为12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。

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3、不良反应:

最常见的TRAE是高磷血症,发生在73.2%的患者中。

其他常见的TRAE(所有级别)包括疲劳(49%),口腔炎(45%),脱发(38%)和便秘(35%)。

3/4级TRAE常见的是低磷酸盐血症(14.1%),高磷酸盐血症(12.7%)和低钠血症(11.3%)。

参考文献:

1、 Fountzilas, C., Gupta, M., Lee, S. et al. A multicentre phase 1b/2 study of tivozanib in patients with advanced inoperable hepatocellular carcinoma. Br J Cancer (2020). http://dx.doi.org/10.1038/s41416-020-0737-6

2、 https://www.onclive.com/printer?url=/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-24/novel-targeted-therapies-show-promise-in-cholangiocarcinoma

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