静脉血栓栓塞性疾病抗凝治疗常用的药物、适用范围及治疗时限｜一文总结
2018-10-12 佚名 临床误诊误治
静脉血栓栓塞性疾病（ venous Thromboembolism，VTE） 是指血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，引起相应的临床综合征，包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症。倘若VTE 患者未接受有效的抗凝治疗，常会导致较高的致死率和致残率，因此VTE 又被喻为临床上的“潜伏炸弹”，成为继心肌梗死、脑卒中后第三大致死性疾病。
静脉血栓栓塞性疾病（ venous Thromboembolism，VTE） 是指血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，引起相应的临床综合征，包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症。倘若VTE 患者未接受有效的抗凝治疗，常会导致较高的致死率和致残率，因此VTE 又被喻为临床上的“潜伏炸弹”，成为继心肌梗死、脑卒中后第三大致死性疾病。
目前临床上存在多种抗凝药物及抗凝方案，关于VTE 患者抗凝治疗的临床研究有很多，但对于血栓患者抗凝治疗的用药种类、用药时间、风险评估与监测等，并未形成一个良好的共识，静脉血栓形成患者常出现抗凝不足或抗凝过度的现象，尤其对于高龄、合并肝肾功能异常、肿瘤等特殊人群，临床上并未做到个体化抗凝治疗。本文总结了VTE临床抗凝治疗的常用药物、适用范围及治疗时限，以期为临床血栓抗凝治疗有所帮助。
常见抗凝药物
有60%~70%的VTE患者发病与住院有关。按照美国胸科医师学会（ACCP）风险预测标准，在中国有50%以上的住院患者需要抗凝预防治疗，但目前仅有20.2%的患者进行了抗凝预防治疗。临床上较常用治疗下肢DVT的抗凝药物有肝素、低分子肝素、华法林、磺达肝癸钠及新型抗凝药物等。下面简单介绍常用抗凝药物及其临床使用现状。
1. 肝素
肝素主要作用机制是通过其戊多糖序列与抗凝血酶（anti-thrombin，AT）结合，介导AT活性部分构象改变，加速AT对Xa因子的中和。普通肝素剂量差异较大，使用时必须监测凝血指标。
研究发现，肝素皮下注射生物利用度较低，目前通常经静脉给药，多首先静脉给予80U/kg负荷剂量，后以18U/（kg？h）静脉泵入，每4～6h根据活化部分凝血活酶时间（APTT）调整剂量，使其延长至正常参考值的1.5～2.5倍；治疗达稳定水平后，可改为每日测定1次APTT。肝素由于需多次皮下操作、频繁检测APTT、皮下注射生物利用度较低，故目前多以静脉泵入的方式用于术后早期DVT的预防或院内血栓形成后的前期抗凝治疗。
2. 低分子肝素
低分子肝素主要是与AT、Xa因子结合形成复合物而发挥抗凝作用。低分子肝素半衰期较长（约4h），每12h皮下注射1次，无需监测凝血指标，肝素诱导血小板减少症发生率也显着低于普通肝素。
目前低分子肝素在全膝关节置换等骨科大型下肢手术后早期得到广泛使用，能有效降低下肢DVT的发生率。亦有研究提示，长期低分子肝素抗凝治疗引起的血栓形成后综合征发生率低于口服抗凝药物，但由于多数患者无法做到长期去医院皮下注射低分子肝素，从而限制了低分子肝素在门诊患者或已出院患者中的应用。而对于患有癌症的DVT患者，部分医院使用低分子肝素抗凝治疗多于华法林。需要注意的是，对于有高度出血危险及严重肾功能不全的患者，早期抗凝治疗应首选半衰期更短、有拮抗剂的普通肝素而不是低分子肝素，但就整体而言，临床低分子肝素抗凝治疗已逐步取代普通肝素。
3. 华法林
华法林通过竞争性拮抗维生素K减少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ与凝血因子Ⅹ的合成等环节，从而发挥抗凝作用。在应用华法林治疗过程中，需要定期监测国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INＲ）并根据其数值调整剂量，美国胸科医师协会循证医学临床实践指南推荐将INＲ控制在2.0～3.0。目前关于国人的INＲ目标值国内尚无统一观点，部分学者认为我国患者服用华法林出血风险高，宜采用较低的INＲ目标值（1.8～2.5），但尚缺乏大型临床研究证据支持。临床上对于高龄（＞65岁）、有潜在出血风险的患者，INＲ可控制在1.8～2.5之间。
由于华法林价格低廉、抗凝效果确切，对于家庭经济状况一般、便于监测INＲ的患者，临床上多选择口服华法林进行长期抗凝治疗。但华法林只有在所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最佳疗效多于连续服药4～5d后达到，停药5～7d后其抗凝作用才完全消失。对于已经合成的凝血因子，华法林则起不到抑制作用，因此华法林在开始使用时要与其他抗凝药物联合应用4～5d。由于华法林存在出血风险高、药代动力学容易受到其他药物或食物影响等问题，故目前逐步被新型口服抗凝药物代替。
4. 磺达肝癸钠
磺达肝癸钠是选择性Xa因子抑制剂，一般临床采用5.0～7.5mg每日1次皮下注射，无需监测凝血指标，目前临床多用于DVT的急性期抗凝治疗。有大型临床试验显示，磺达肝葵钠对于骨科、普外科等下肢DVT患者的预防效果优于低分子肝素，但由于其代谢与肾功能、体
重密切相关，并且半衰期长、无拮抗剂等因素，一定程度上限制了磺达肝葵钠在临床上的广泛使用。
5. 新型口服抗凝药物
近年来新型口服抗凝药物的研发得到了迅速发展，对比华法林，新型口服抗凝药物有以下优点：（1）无需常规监测抗凝强度；（2）除非存在肾功能不全、高龄、低体重等特殊情况，一般无需调整剂量；（3）口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值；（4）半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；（5）不受食物影响。
新型抗凝药物主要分为直接凝血酶抑制剂和X因子抑制剂两类。目前临床上较为常用的直接凝血酶抑制剂有达比加群酯、阿加曲班等，此类药物起效时间快、半衰期短、出血风险较传统抗凝药物低。
急性VTE患者利伐沙班治疗剂量是15mg每日2次，3周后改为20mg每日1次。本药2/3可经肾脏代谢，对于肌酐清除率为30～49ml/min者应行获益－风险评估，若出血风险超过VTE复发风险，必须考虑将剂量从20mg每日1次降为15mg每日1次。对肌酐清除率为15～29ml/min及肝功能Child-PoughB～C级者需慎用利伐沙班。因抗凝效果良好、使用方便且安全，使得新型口服抗凝药物应用越来越广泛。
适用范围及治疗时限
临床上明确诊断为VTE、高度怀疑血栓形成或需要预防性使用抗凝治疗的患者，除存在明显活动性出血或较大潜在出血风险，如抗凝治疗获益评估大于出血风险评估，均可使用抗凝治疗。DVT的抗凝疗程存在多种时限，综合国内外指南，目前抗凝治疗时限有如下5种情况：
继发于外科手术或一过性因素者，推荐抗凝治疗3个月；
首次发生且危险因素不明者，先给予3个月的抗凝治疗，疗程结束后评估抗凝－获益风险，决定是否继续抗凝治疗；
伴转移性肿瘤首次发生DVT的患者，建议长期抗凝治疗；
具有血栓形成的原发性危险因素（如抗凝血酶缺乏、蛋白C或S缺乏、凝血酶原基因突变等）的首次发生DVT患者，建议长期抗凝治疗；
反复多次发生DVT患者，建议长期抗凝治疗。
小结及展望
尽管国内外均发表了关于VTE抗凝治疗的指南，但是临床上仍存在大量不规范抗凝治疗的情况，如对VTE早期防范缺乏认识，对后遗症的研究未长时间跟踪观察，尤其欠缺特殊人群的最优化抗凝治疗方案。因此，未来可进一步探索不同人群不同类型的VTE患者的最佳抗凝治疗时限。
VTE的治疗不仅局限于单独学科治疗，而且应该是在多学科的协作下，专病专治。各种抗凝药物的选择，抗凝治疗的投入、收益比如何，抗凝治疗的时限长短如何决定，目前还是一个相对主观的模糊概念，“精准医学”时代的到来，将为每一位VTE高风险患者找到获益－风险比最高的个体化治疗方案，在使用更高效医疗资源的同时，得到更佳的临床治疗效果。
同时加强对三甲医院与基层医院关于VTE双向转诊模式的探讨，形成对VTE的立体诊治模式，使VTE患者及早获得更加精准的个体化治疗，降低发病率和病死率，减少医疗费用。
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