NEJM：泽布替尼头对头比较伊布替尼对CLL的疗效与安全性

12月14日，百济神州宣布自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（商品名：百悦泽®）在全球3期头对头研究ALPINE试验中无进展生存期（PFS）的终期分析结果。

当天，这一重磅研究结果在2022年美国血液学会（ASH）年会上的最新突破摘要环节中，进行了口头报告，同时被刊载于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（影响因子176）。泽布替尼相继斩获国际最高学术认可，在国际舞台上大放异彩，用重磅成果强有力地证明了其作为全球“同类最优”BTK抑制剂的优势地位，有望为更多患者带来具有变革性的全新治疗选择。

经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，取得PFS的优效性（HR：0.65[95% CI，0.49 ~ 0.86]，p = 0.0024）。24个月时，IRC评估的泽布替尼PFS率为79.5%，而伊布替尼则为67.3%。基于ALPINE研究，泽布替尼成为目前全球首个且唯一一款对比伊布替尼，取得PFS与总缓解率（ORR）双重优效性的BTK抑制剂。

百济神州总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨博士表示：“作为百济神州全球首款获批的创新药物，泽布替尼今年以来接连取得多项突破，令我们倍感振奋。尤其在慢性淋巴细胞白血病这一重要适应症领域，泽布替尼在头对头研究中挑战成功，为世界各地的患者带来了全新的治疗希望。凭借强劲的产品实力，泽布替尼业已成为百济神州当之无愧的全球化先锋。我们相信并期待，未来泽布替尼将有机会成为又一款全球性重磅药物，惠及全世界的患者。”

百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士表示：“ALPINE研究前后历时四年，最终能取得积极结果，这也是对我们高质量的科学和全球临床开发能力的又一力证。作为一款差异化的BTK抑制剂，自2012年内部立项以来，泽布替尼经历十年砥砺，不断勇攀高峰。此次ALPINE研究数据入选ASH大会最新突破摘要，并同时获得《新英格兰医学杂志》发表，获得国际制药界的两项最高学术认可，可以说是泽布替尼取得的又一顶峰和突破。这背后是无数百济人十余年来的努力，也是百济神州始终相信科学、敢为人先的精神的缩影。”

凭借突破性临床价值，带来变革性的全新治疗选择

泽布替尼由百济神州的科学家团队自主研发，在立项之初，研发团队便立志做出一款更专一、疗效更好、安全性更高的BTK抑制剂。基于在初步研究中取得的积极数据，百济神州决定，通过开展全球性、大规模的3期头对头试验，对泽布替尼的治疗优势进行验证，从而最大化地发掘这款药物的国际化潜力。

作为BTK领域的“后来者”，要想在全球市场上竞争，开展头对头试验是最好的方式，来验证这是一款更好的产品。然而，头对头试验并非易事，风险高、难度大、投入高，需要具备极大的决心和信心。即便在这种情况下，百济神州最终还是选择相信科学，选择进行头对头的直接挑战。

ALPINE研究自2018年启动以来，先后在全球范围入组了652例患者，覆盖了包括美国、英国、中国、德国等15个国家共145家临床研究中心，从而确保了试验数据在不同人种、地域间的多样性和代表性。2022年4月，泽布替尼已在试验的主要终点——由IRC评估的总缓解率（ORR）——取得了优效性结果，并展现出了更高的安全性和耐受性。

此次ALPINE研究的终期分析数据显示，泽布替尼相较于伊布替尼，能够显著延长CLL患者的无进展生存期，经IRC评估，24个月的PFS率分别为泽布替尼79.5%对比伊布替尼67.3%，同时，泽布替尼能够显著将疾病进展风险降低35%（HR =0.65），为CLL患者带来更稳定、更长期的治疗获益。此外，在所有主要亚组中均观察到PFS获益，包括携带del(17p)/TP53突变的高风险患者亚组。

作为评估CLL治疗效果中的一项“金标准”，无进展生存期（PFS）指的是患者从随机分组到发生疾病进展或因任何原因死亡的时间。由于CLL患者需要接受长期治疗，PFS在评估患者长期治疗的疗效和生活质量方面具有重要的参考意义。

除了更优异的疗效，泽布替尼亦有着更高的安全性和耐受性。根据本次公布的终期分析，在心脏功能相关的安全性指标上，与伊布替尼组相比，泽布替尼组的房颤/房扑发生率明显较低，分别为13.3% vs 5.2%。此外，伊布替尼组报告了6例致死性心脏不良事件，而泽布替尼未有此类不良事件的报告。而相比伊布替尼组，使用泽布替尼的患者中，由于心脏相关疾病导致停药的比例也显著更低，分别为4.3% vs 0.3%。

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任、ALPINE试验的中国主要研究者邱录贵教授表示：“ALPINE研究证实了泽布替尼是慢性淋巴细胞白血病治疗领域唯一被证实安全性和疗效均优于一代BTK抑制剂伊布替尼的药物。作为ALPINE研究的中国主要研究者，我非常欣喜看到这款药物通过严谨、高质量的国际大型3期头对头临床研究，证实其作为‘同类最优’的创新药物，为患者带来切实的长期生存获益。创新药物的研发需要良好的产业生态、大量前期投入和漫长周期的积累，而ALPINE研究的成功正是最好例证，验证了一款高品质药物的研发，需要有高瞻远瞩的远见和决心。”

以疗效与安全性全面优势，树立CLL治疗新标准

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是白血病最常见的类型之一，约占白血病新发病例的四分之一，也是全球BTK竞争格局中最关键的适应症领域。伊布替尼作为全球第一个获批上市的BTK抑制剂，开创了CLL/SLL治疗的靶向治疗时代，但随着临床应用经验的积累，第一代BTK抑制剂被证实存在一定的不足和安全风险。

今年以来，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA）先后发布警示，提示应用第一代 BTK 抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险。考虑到一代 BTK 抑制剂的毒性，2023年 V1版的美国国家综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL诊疗指南也将伊布替尼在一线和二线CLL治疗推荐由“优先推荐”转移至“其他推荐”。

基于ALPINE研究，泽布替尼正面证明了自身对比伊布替尼，在治疗疗效及安全性上取得的重大突破，并屡获国际学术界的专业认可。

《新英格兰医学杂志》作为全球影响因子最高的医学期刊之一，在全球医学界享有盛誉。此次ALPINE研究的成果获得《新英格兰杂志杂志》发表，也彰显了国际学术界对该研究的设计、质量控制和临床价值的充分肯定。

事实上，今年以来，凭借ALPINE在内的两项全球3期临床试验的积极数据，泽布替尼全球研究成果接连登上国际顶级期刊，包括《临床肿瘤学杂志》（JCO）和《柳叶刀•肿瘤学》杂志（The Lancet Oncology），充分展示了其国际学术实力和突破性的治疗价值。此外，在今年更新的美国NCCN指南中，泽布替尼则被列为CLL/SLL的最高级别推荐，可谓被寄予厚望。详细：J Clin Oncol：泽布替尼 vs 依鲁替尼治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病、SOHO 2022：在复发性/难治性CLL/SLL患者中，泽布替尼的ORR和PFS获益优于伊布替尼

江苏省人民医院浦口慢淋中心、南京医科大学第一附属医院血液科主任李建勇教授表示：“慢淋是一类进展相对缓慢的血液恶性肿瘤，好发于老年群体，而这类患者通常合并高血压、冠心病等慢性疾病，极大影响了治疗的耐受性以及方案选择。长期用药的安全性能够提高患者依从性，从而进一步助益疗效，对患者有重要的意义。新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点更加精准，具有疗效更佳和毒副反应更轻的优势。此次公布的研究结果充分印证了泽布替尼‘同类最优’的治疗实力，有潜力为CLL患者带来更稳定、更安全、更长期的治疗获益。”

此前，FDA已经受理了泽布替尼用于治疗成人CLL/SLL的新适应症上市申请，根据PDUFA，做出决定的目标时间是2023年1月20日。

向伊布替尼发起头对头挑战的，不止泽布替尼一个，阿斯利康的阿卡替尼同样在2021年1月公布了治疗CLL头对头ELEVATE-RR研究的结果：阿卡替尼在主要终点PFS方面仅是非劣于伊布替尼，另一关键次要终点显示阿卡替尼与伊布替尼相比，致使患者房颤不良反应发生率更低。