皮肤微生态和皮肤健康

2017-12-03 许阳、袁超、周炳荣 CSDCMA皮科时讯论坛

皮肤表面大量的微生物群及其基因组连同皮肤环境构成了皮肤的微生物组,知晓其组成、改变以及菌群移植的作用,对于认知生理、病理状态皮肤及疾病治疗均至关重要,而化妆品是影响皮肤微生态重要因素之一,当前皮肤微生态研究在化妆品研发中显示出广阔的前景。本期JAAD线上读书会围绕“皮肤微生态和皮肤健康”的主题,特邀南京医科大学第一附属医院的许阳、周炳荣和上海市皮肤病医院的袁超等3位医生进行相关进展的介绍。皮肤

皮肤表面大量的微生物群及其基因组连同皮肤环境构成了皮肤的微生物组,知晓其组成、改变以及菌群移植的作用,对于认知生理、病理状态皮肤及疾病治疗均至关重要,而化妆品是影响皮肤微生态重要因素之一,当前皮肤微生态研究在化妆品研发中显示出广阔的前景。本期JAAD线上读书会围绕“皮肤微生态和皮肤健康”的主题,特邀南京医科大学第一附属医院的许阳、周炳荣和上海市皮肤病医院的袁超等3位医生进行相关进展的介绍。


皮肤微生态概述


许阳


微生态/微生物组(microbiome)是指存在于特定环境 中所有微生物种类及其遗传信息和功能的集合,其不仅包括该环境中微生物间的相互作用,还包括有微生物与该环境中其它物种及环境的相互作用。皮肤表面大量的微生物群包括细菌、真菌、病毒、衣原体和某些节肢动物等,这些微生物及其基因组连同皮肤环境构成了皮肤的微生物组。


皮肤微生物组的研究主要包括两种方法。其一为传统的培养鉴定方法,但诸多原因使得实验室培养结果与实际状态之间存在很大偏差,某种程度上限制人们对皮肤微生物组的深入研究。近年来,宏基因组学被广泛应用,直接提取全部微生物总DNA,对微生物群的基因总和进行功能基因筛选和(或)测序分析,这从根本上改变了人们对微生物组的认识。这一测序分析过程主要包括下列步骤,即总DNA提取、宏基因文库构建、序列测定分析以及功能基因筛选鉴定。这一过程需严格按照标准流程进行,保证实验的科学性和可重复性。


目前在三大研究计划引导和支撑下,皮肤微生物组的研究已经有了诸多成果,包括建立皮肤正常微生物群数据库、研究微生物组改变与皮肤病如特应性皮炎、痤疮、玫瑰痤疮、银屑病的关系、以及移植健康菌群对皮肤疾病的治疗作用等。


综上所言,虽然皮肤微生态组成复杂、研究困难,但知晓其组成、改变以及菌群移植的作用,对于我们认知生理、病理状态皮肤及疾病治疗均至关重要。


皮肤微生态和痤疮


周炳荣


通过对痤疮患者毛囊皮脂腺微生物16SrDNA进行分析,无论是痤疮还是正常人的毛囊内,痤疮丙酸杆菌都是占有绝对优势。而通过对痤疮丙酸杆菌的型别研究发现,4型和5型的痤疮丙酸杆菌在痤疮患者中占很大比例,提示这些特殊型别的痤疮丙酸杆菌可能与痤疮发病密切相关。也有研究发现,可能不仅仅是痤疮丙酸杆菌参与了痤疮的发病,在痤疮皮疹中,也可以检出表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、马拉色菌、消化链球菌、棒状杆菌等等,这些微生物与痤疮丙酸杆菌一起构成了痤疮皮疹的微生态,参与痤疮的发生发展。


众多研究已经清楚的显示,痤疮炎症并不是单纯的感染性炎症,痤疮丙酸杆菌参与痤疮的发病机制是多样化的,主要有以下三方面:1)诱导先天性和获得性免疫炎症反应;2)诱发毛囊口的过度角化;3)影响皮脂腺的分泌。痤疮丙酸杆菌的致病机制贯穿于痤疮发病全程。


使用抗生素治疗痤疮时,微生物耐药问题已经是值得关注的问题。怎么去克服痤疮抗菌治疗中的耐药问题?可行的办法就是避免单独使用抗生素治疗痤疮,避免使用抗生素作为痤疮的维持治疗手段,避免长期不规范使用抗生素。在局部治疗时,可以合并非抗生素手段,如光疗和过氧化苯甲酰等。还有使用低剂量抗生素治疗痤疮,其原理在于利用其非特异抗炎作用来治疗痤疮。


针对痤疮丙酸杆菌参与痤疮发病的新机制,目前还有一些新兴的治疗理念,如抑制天然免疫过度活化的疗法、开发新型抗菌肽抗炎杀菌、避免肠道菌群的失调,口服或者外用益生菌来恢复痤疮微生态等。此外,痤疮丙酸杆菌疫苗的研发目前发展也非常快。


基于皮肤微生态的研究对提高痤疮发生发展机制的认识是有很大帮助的。对痤疮丙酸杆菌致病机制的研究推动了痤疮治疗,特别是抗菌治疗的理念更新。所以我们要重视皮肤微生态和痤疮的研究进展,及时更新对痤疮的理解和治疗理念。


皮肤微生态与化妆品


袁超


化妆品一般是指以涂擦、喷洒或者其它类似的方法,散布于人体表面任何部位(皮肤、毛发、指甲和口唇齿等),以达到清洁、保养、美化、修饰和改变外观,或者修正人体气味,保持良好状态为目的产品。化妆品和皮肤表面直接接触,是影响皮肤微生态重要因素之一。


在2015年版《化妆品安全技术规范》中,微生物检验规定了的项目有:菌落总数、耐热大肠菌群、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、霉菌和酵母菌。其中,每一项指标都有具体的检测方法和判读要求。可以看出,国内法规中主要检测项目是针对化妆品中可能一次污染。


化妆品是个大的混合物,其中成分复杂,包含了多种不同化学物质,如防腐剂、香精香料、保湿剂和除臭剂等,这些物质可能直接改变皮肤的微生态。化妆品产品中可能携带一些非法规监测的非致病微生物,有些微生物可通过与化妆品中某些化学成分进行后续化学修饰作用,变成另一种化学成分。


皮肤微生态研究在化妆品研发应用前景广阔:研究者们希望从皮肤微生态角度来了解更多皮肤表面信息,通过纠正微生态失衡治疗皮肤疾病,这成为一个非常有效手段之一。研发具备局部抑菌功效的化妆品成分、益生元和益生菌在皮肤疾病和亚健康领域应用、抗微生物包装等均是关注点。


综上所述,皮肤微生态稳定状况和皮肤表面微生物种群的多样性与皮肤屏障功能情况密切相关,我们需要从皮肤屏障角度进一步认识皮肤微生态,并在临床给予相应辅助治疗手段。


专家问答 


问题1、在有些地方看到有16S rDNA测序,这个跟16S rRNA测序是同样的意思吗?


许阳:这两者应该指的同一个过程,但是16S rDNA测序这一说法并不是特别严谨,测序本身是扩增DNA的过程,所扩增的序列是16S rRNA基因的DNA,所以准确的说法应该是16S rRNA基因测序,而不是16S rDNA测序。


问题2、目前化妆品主流层面上以植物提取物作为抑菌成分,请问是否真的可以替代传统防腐剂呢?(虽然添加植物源防腐剂的化妆品标注开封后使用期限与添加传统防腐剂一样)


袁超:我个人认为植物提取物作为抑菌成分确实是很多厂家追捧的目标,也是开发的重点,因为很多成分在法规里是不在检测的范围里面。如果说这些可以完全替代传统的防腐剂,我觉得还有很长很长的一段路,最起码离我们的目标还是比较远的,所以想要完全替代,我觉得是短期内是不可能的。


问题3、请问周炳荣老师,您在临床实践中是如何给痤疮患者给予抗菌药物治疗的?


周炳荣:痤疮的抗菌治疗并不是一定要把其中的微生物全部杀灭,而是要恢复皮肤微生态的稳态。治疗的目标是抗炎而不是杀菌。尽量不单纯口服或者外用抗生素,可以联合外用过氧化苯甲酰、光动力、红蓝光等等治疗,也可以联合使用异维A酸。此外,尽量使用低剂量抗生素,比如说50mg的米诺环素,不大容易导致菌群的失调或者耐药。


问题4、皮肤微生态中草药的一些活性物的参与是否可以替代一些抗生素的使用?


袁超:化妆品当中有一些中草药,包括一些植物提取成分,确实有类抗生素药的作用,在化妆品当中的应用是非常有价值的。因为通过一些临床研究以及人体试验数据,我们确实发现对痤疮、玫瑰痤疮或者其他的炎症性皮肤病有良好的抑制和控制效果。因此,在临床数据确凿的情况下,可以做到一部分的替代治疗。


问题5、请问维生素D与皮肤微生态平衡有什么关系以及在皮肤科临床实践中的应用?


许阳:近些年关于维生素D跟皮肤疾病以及皮肤健康状态之间关系的研究非常多,除了参与钙代谢外,更多研究侧重于维生素D对免疫功能的影响。但目前还没有有研究报道过维生素D水平对皮肤微生态的影响。


问题6、关于痤疮的抗生素系统治疗,现在提出的亚单位剂量的抗生素使用,与传统意义上的使用剂量,对于疗效是没有显著差异。那么,两者对于痤疮治疗的疗程有没有差异呢?是否可以认为亚单位剂量的使用,就可以相对延长使用的周期?


周炳荣:使用低剂量抗生素的主要目的是发挥其非特性抗炎作用。低剂量抗生素的使用,不大容易导致耐药,但如果想达到抗炎的效果,通常也不需要使用太长的时间,临床上使用六周到两个月左右的具有抗炎作用的低剂量抗生素就已经足够取得很好的疗效,并且在治疗时还可以配合其他的抗炎药物。所以无需使用过长时间使用低剂量的抗生素。


问题7、周教授,我记得您有一篇关于棕榈酸诱发炎症因子释放的文章,我想请教一下IL-1α当时您为什么没有考虑进行检测呢?此外,有文献报道,部分皮损是没有P.acnes定植的,那我们是否可以理解为单由脂质也可诱发痤疮炎症反应呢?


周炳荣:在2013年,我发表过关于棕榈酸诱发皮肤炎症因子释放的论文,当时做了IL-6和IL-9的检测,没有检测IL-1α。IL-1α在痤疮的发病机制中确实比较重要。它主要可以促进毛囊皮脂腺上皮细胞的过度增殖和角化,如果能够在检测一下这个指标当然更好。那篇文章我们主要是针对的是一些由于nf-kb转录因子激活以后产生的细胞因子,白介素IL-1α不是文章探讨的重点,所以当时就没有做相关的检测。目前没有证据证明一定需要痤疮丙酸杆菌定植才会引起皮肤炎症。一些游离脂肪酸的刺激也会导致炎症反应。这些游离脂肪酸的产生,又有可能和痤疮丙酸杆菌或者其他一些微生物的作用相关。


问题8、敏感性皮肤可以说是“多因一果”,市面上涌现出很多针对敏感性皮肤而设计的化妆品,您认为敏感肌肤患者如何正确选择?


袁超:根据敏感性皮肤的原理,首先要分类分清楚。有一种是自我感知型敏感性皮肤,患者看上去没有任何疾病,但是觉得什么东西都涂不上去,这种类型其实是大多源于血管性和神经性的一种敏感,针对这种敏感需要一些皮肤镇静或者屏障修复剂等;而另外一种敏感,同时是伴随着皮肤疾病的现象,比如痤疮也是一种敏感性皮肤,玫瑰痤疮也是敏感性皮肤的典型模型疾病,再比如说AD患者也是经典的模型。所以对于这种疾病的患者,首先要依据治疗指南治疗原发疾病而不能只是强调控制敏感。如果有确诊的皮肤疾病那就需要治疗,如果是单纯的第一种类型的敏感性皮肤,那就适合做屏障修复,当然屏障修复在很多皮肤疾病当中也是同样适用的。因此,在讨论敏感性皮肤之前,首先要把这两点给分清楚。


来源:CSDCMA皮科时讯论坛 作者:许阳、袁超、周炳荣
原文章标题:《皮肤微生态和皮肤健康》