Cell：解析癌症扩散机理

加拿大的科学家们获得了一项关于癌症扩散机制的重大发现：肿瘤细胞似乎拉拢了周围的正常细胞，实际上“说服”了它们帮助癌症在身体的其他部位“开设分店”。这一成果在线发表在12月21日的《细胞》（Cell）杂志上。

这一所谓的转移过程，常常会使得恶性肿瘤难于治疗，通常会导致其更加致命。

加拿大Samuel Lunenfeld研究院分子生物学家、课题负责人Jeff Wrana说：“人们通常认为肿瘤是一种单独的组织，有点像一个外来入侵者，其与身体的正常组织分离。”

他说：“然而，实际上，肿瘤通过与周围的正常细胞对话，保持了密切沟通。因此从根本上说，正常细胞和肿瘤细胞之间一直在相互传递信息。”

通过在实验室中对人类乳腺癌细胞展开研究，Wrana和同事们发现：肿瘤细胞设置了数套指令，以一种蛋白质“信息”的形式在健康细胞和癌细胞之间传送。

虽然人们知道这些细胞类型之间存在这样的沟通已有一段时间，但过去认为细胞间相互发送的应该是类似于“词”或是不完整的“句子”。

“然而我们发现，从根本上说，正常细胞向肿瘤细胞发送的是完整的一段指令，” Wrana说。

“这些指令实际上告诉了肿瘤细胞，如何利用它自身的机器侵袭和转移，从而扩散至全身。”

研究人员发现执行这一对话的实际上是细胞的外来体（exosome）。在癌症中，肿瘤细胞通过释放外来体影响邻近细胞，邻近的正常细胞通过分泌外来体来帮助肿瘤细胞扩散。

Wrana 说：“肿瘤细胞扭拉正常细胞，造成它们行为不端。随后这些正常细胞开始生成一些实际帮助肿瘤细胞的物质。”

研究人员对于他们的研究发现首先感到吃惊和怀疑，于是他们在实验室培养的作为人类乳腺癌模型的小鼠中寻找了这一现象。

他们发现在动物体内正常细胞和肿瘤细胞之间也存在这种沟通，Wrana说相同的过程也会发生在人身上。

“扩散转移是许多癌症患者的死亡原因，例如肺转移。”

Wrana说，从原发癌部位转移到其他的器官，例如前列腺肿瘤将细胞传输到骨中，这些转移灶有可能是以相似的方式被激活。Wrana实验室下一步将在浸润性膀胱癌中寻找这种细胞对话。

他说发现外来体的作用非常的重要，因为它给予了研究人员一个新的治疗靶点。“如果我们能够干预它，那么我们就能阻断癌细胞从原发位点向外扩散的能力。”

研究小组希望能够开发出可以阻断细胞间这一信号通路的药物。

“不仅仅是靶向原发性肿瘤，我们现在还可以指出肿瘤环境中对肿瘤做出反应的细胞，并靶向它们，”研究的共同作者Valbona Luga说。

“我们希望利用我们对于肿瘤周边环境的新认识，截断发送给癌细胞的信号，通过这样显着地阻止肿瘤扩散，”她说。

DOI:10.1016/j.cell.2012.11.024
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PMID:

Exosomes Mediate Stromal Mobilization of Autocrine Wnt-PCP Signaling in Breast Cancer Cell Migration

Valbona Luga, Liang Zhang, Alicia M. Viloria-Petit, Abiodun A. Ogunjimi, Mohammad R. Inanlou, Elaine Chiu, Marguerite Buchanan, Abdel Nasser Hosein, Mark Basik, Jeffrey L. Wrana

Stroma in the tumor microenvironment plays a critical role in cancer progression, but how it promotes metastasis is poorly understood. Exosomes are small vesicles secreted by many cell types and enable a potent mode of intercellular communication. Here, we report that fibroblast-secreted exosomes promote breast cancer cell (BCC) protrusive activity and motility via Wnt-planar cell polarity (PCP) signaling. We show that exosome-stimulated BCC protrusions display mutually exclusive localization of the core PCP complexes, Fzd-Dvl and Vangl-Pk. In orthotopic mouse models of breast cancer, coinjection of BCCs with fibroblasts dramatically enhances metastasis that is dependent on PCP signaling in BCCs and the exosome component, Cd81 in fibroblasts. Moreover, we demonstrate that trafficking in BCCs promotes tethering of autocrine Wnt11 to fibroblast-derived exosomes. This work reveals an intercellular communication pathway whereby fibroblast exosomes mobilize autocrine Wnt-PCP signaling to drive BCC invasive behavior.

(责任编辑：haozongdi)