纳呋拉啡：打开顽固瘙痒治疗新大门，κ阿片受体激动剂中的“止痒实力派”

中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室王瑜珺团队联合江西中医药大学开展一项动物实验研究，系统比较了两种KOR激动剂——纳呋拉啡与地非法林在组胺瘙痒和银屑病瘙痒中的止痒效果及作用机制，为临床选择提供科学依据。

研究背景

KOR功能多样，参与止痒、镇痛，激活KOR可显著缓解瘙痒。目前临床常用两种KOR激动剂治疗透析相关瘙痒：纳呋拉啡为中枢KOR激动剂，地非法林因血脑屏障通透性低，被认为主要作用于外周KOR。然而，两药物在瘙痒中的作用及机制尚不明确。本研究旨在评估二者对组胺诱导的急性瘙痒及咪喹莫特诱导的瘙痒的止痒效果，并探讨KOR在其机制中的作用。

研究方法

银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，而咪喹莫特可通过激活TLR7/8诱导银屑病样皮损及瘙痒。

01建立瘙痒模型

• 选择实验动物：选用雄性C57BL/6J小鼠（18–22g）。
• 银屑病慢性瘙痒模型：小鼠颈背部脱毛，每日涂抹5%咪喹莫特软膏50mg，连续5天。第5次涂药后24h，记录小鼠180min内的抓挠行为。
• 急性组胺瘙痒模型：小鼠颈背部脱毛后，皮内注射50μL组胺溶液（10mg·mL⁻¹），立即记录30min内的抓挠行为。

02药物给药方案

• 纳呋拉啡：腹腔注射，剂量分别为2.5、5、10、20、60μg·kg⁻¹（组胺模型）或2.5、5、10、20μg·kg⁻¹（咪喹莫特模型），给药后20min进行行为学记录。
• 地非法林：尾静脉注射，剂量分别为25、50、100、300μg·kg⁻¹（组胺模型）或25、50、100、200μg·kg⁻¹（咪喹莫特模型），给药后15min进行行为学记录。

03机制研究

探讨中枢KOR在药物止痒中的作用，部分小鼠在给药前24h接受脑室内注射KOR拮抗剂nor-BNI。随后给予纳呋拉啡或地非法林，分别记录组胺模型和咪喹莫特模型的抓挠行为。

04观察指标

抓挠次数、抑制率、根据抑制率计算的半数有效剂量（ED50）。

研究结果

01对组胺诱导急性瘙痒的止痒作用

• 纳呋拉啡2.5∼60 μg⋅kg−1范围内显著抑制小鼠的抓挠行为，其半数有效剂量（ED50）为9.1 μg⋅kg−1。
• 地非法林在25∼300 μg⋅kg−1范围内同样有效，其ED50为52.9μg⋅kg−1。
• 纳呋拉啡的止痒作用约为地非法林的5倍。

图1：纳呋拉啡在组胺诱导急性瘙痒模型的止痒作用

图2：地非法林在组胺诱导急性瘙痒模型的止痒作用

02对咪喹莫特诱导慢性瘙痒的止痒作用

• 两种药物同样剂量依赖性地抑制抓挠行为。
• ED50：纳呋拉啡为5.6μg·kg⁻¹，地非法林为45.5μg·kg⁻¹。纳呋拉啡的止痒作用约为地非法林的8倍。

图3：纳呋拉啡在银屑病慢性瘙痒模型的止痒作用

图4：地非法林在银屑病慢性瘙痒模型的止痒作用

03机制探讨：KOR拮抗剂nor-BNI的影响

脑室注射nor-BNI可显著减弱纳呋拉啡的止痒作用：

对组胺诱导瘙痒的抑制率从74.4%降至28.2%；对咪喹莫特诱导瘙痒的抑制率更是从70.4%降至1.5%，几乎完全被阻断。

脑室注射 nor-BNI 同样抑制了地非法林（200 μg·kg⁻¹）的止痒作用，但抑制程度相对较轻：

对组胺诱导瘙痒的抑制率从68%降至48.1%；对咪喹莫特诱导瘙痒的抑制率从90.3%降至43.3%。

图5：脑室注射nor-BNI后药物在组胺诱导急性瘙痒模型的止痒作用

图6：脑室注射nor-BNI后药物在银屑病慢性瘙痒模型的止痒作用

总结

本研究发现，纳呋拉啡与地非法林均可剂量依赖性地抑制组胺诱导的急性瘙痒及咪喹莫特诱导的瘙痒，且纳呋拉啡的止痒效力显著更强。在组胺诱导的急性瘙痒中，纳呋拉啡的止痒作用约为地非法林的5倍。对于咪喹莫特引起的慢性瘙痒，纳呋拉啡的止痒作用约为地非法林的8倍。机制方面，脑室注射KOR拮抗剂nor-BNI几乎完全阻断纳呋拉啡的止痒作用，而仅部分减弱地非法林的作用，提示中枢和外周KOR在地非法林的止痒作用中均起作用，而纳呋拉啡主要依赖中枢KOR。

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