J Clin Hepatol：推荐使用统一ALT判断值时应重视的医学检验问题
2018-01-07 虞倩，潘柏申 临床肝胆病杂志
ALT是临床用以了解患者有无肝细胞损伤的常用实验室检测指标，其临床灵敏度及特异性取决于区分“正常”或“异常”检测结果时所选用的判断值（cut-off point）。过去普遍以“高于检测实验室所推荐的参考区间上限水平”来界定ALT检测结果是否“异常”，该做法对肝脏疾病的诊断灵敏度较高而特异性相对不足，在ALT“升高”情况下需鉴别的疾病范围较广。
ALT是临床用以了解患者有无肝细胞损伤的常用实验室检测指标，其临床灵敏度及特异性取决于区分“正常”或“异常”检测结果时所选用的判断值（cut-off point）。过去普遍以“高于检测实验室所推荐的参考区间上限水平”来界定ALT检测结果是否“异常”，该做法对肝脏疾病的诊断灵敏度较高而特异性相对不足，在ALT“升高”情况下需鉴别的疾病范围较广。
美国胃肠病学会（ACG）在其新近发布的异常肝脏生化实验评估临床指南（以下简称“ACG指南”）中就ALT检测结果推荐了统一的“正常”范围（成人男性29~33 U/L、女性19~25 U/L），并着重建议对结果超出该范围的“异常”者给予进一步评估干预措施。该指南虽非国际性指南，但站在医学检验的专业角度，笔者支持就ALT检测结果采用性别特异性参考区间，但对目前状况下是否适宜采用该指南所推荐的统一判断数值仍持保留意见。
中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会曾于2010年提出《常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识》，该共识充分强调了肝脏生化检测结果的实验室影响因素，指出由于（1）检测过程中仪器方法、试剂批次的不同，以及（2）定义参考区间时参考人群选取标准的潜在差异，可令不同实验室最终确立的ALT参考范围存在较大差异。共识同时亦强调重视实验室检测质量，确保总分析误差控制于参考区间上限的10%~20%内。就目前看来，ACG指南所推荐的ALT统一“正常”范围在我国尚未到瓜熟蒂落之时，若简单推进该指南部分建议的实施有可能导致对受检者的过度诊断及非必要的后续检查。
1.目前国内ALT检测方法之间客观上仍存在一定程度的检测差异
ACG指南在推荐ALT统一“正常”范围时，对实验室检测过程中的分析差异存在一定程度的低估。原则上，只有在相关实验室的检验方法已标准化、可确保检测结果一致性的情况下方可对参考区间采用统一判断值，且采用该判断值后实验室必需确保其在日常检测中始终贯彻检测方法的标准化与检测结果的一致性。尽管ACG指南指出“未见实验室间ALT水平呈显著性差异的相关报道” ，但该结论实际仅参考两项多中心研究——即分别基于采用相同检测仪器的11家美国本土实验室间及来自不同国家的5家标准参考实验室间所进行的比对研究，并不能代表美国临床实验室的普遍检测水平。
国际临床化学与实验医学联盟（IFCC）于2002年曾发表7部系列性文件，针对包括ALT在内5项临床重要酶的浓度检测参考测定程序（RMP），就影响其结果可靠性的各个方面作出细致规定，提出了参考测量系统（RMS），并希望所有试剂厂商及实验室向其靠拢，以此实现检测方法的一致性，提升几项重要酶检测结果在世界范围内的可比性。其中ALT因其检测特点而更显特殊——人血清内ALT有相当比例以酶蛋白形式（脱辅酶）存在，需与其辅基磷酸吡哆醛结合形成全酶后方具有完整的转氨基催化作用。检测时人为添加磷酸吡哆醛可令脱辅酶转化为全酶后再行反应，能够更完整地反映样品所含的酶活力，检测结果高于未添加磷酸吡哆醛时。
在IFCC所提供的推荐方法及参考方法中，亦强调了磷酸吡哆醛的使用与添加。添加或不添加磷酸吡哆醛的ALT检测试剂盒目前均在临床检测中使用，并各自声明可追溯至IFCC的RMS，但实际后者所测得的ALT结果在与RMP进行比较时常无法完全满足“标准化”要求。根据加拿大儿科参考区间实验室项目数据所显示：对13~19岁年龄段参考研究人群，采用未添加磷酸吡哆醛的ALT检测试剂所得出的参考上限分别为男孩22 U/L、女孩24 U/L，而采用含有磷酸吡哆醛的检测试剂时则变为24 U/L和33 U/L。
我国临床实验室检测ALT现多采用全自动或半自动分析仪连同相应的检测试剂盒，不同试剂在具体组分及检测性能上存在客观差异。在一项针对我国19家国家临床重点专科建设单位医院检验部门的常规生化项目检测性能现况研究中，室内质控变异系数评价提示ALT项目满足最佳质量规范的实验室达80%（约15家）。然而我国地域辽阔，各医院检验部门的检测水平存在一定差距，不宜简单地认为可将该结果推论至更大范围的普通临床实验室。存在于ALT项目检测方法间的检测结果不一致以及结果解释的不准确，将有可能随着简单推进统一“正常”范围的实施而增加受检人群的误诊风险。
2.某些参考区间相关临床研究在研究设计上有所欠缺
检验技术的更迭伴随着对疾病认识的更新，这也令不同时期的参考人群选择标准及检测方法的应用不相一致，使各研究所得出的参考区间难以一概而论。文献报道的许多参考区间相关临床研究未阐明其检测方法对RMS的可追溯性，参考人群的选择则依据各不相同（甚至不适宜）的标准，定义参考区间所采用的统计方法亦欠统一。在引用参考区间的问题上，外部参考区间在检测实验室的适用性主要取决于检验结果及服务人群与建立参考区间时的参考人群及结果集合的可比性。ACG指南所推荐的ALT统一“正常”范围主要基于国外研究结论，可能并不适用于我国人群。而在统计方法方面，采集自参考人群的样本经检测分析后，其结果数据集需经过一系列的统计处理，包括合理分组（如根据年龄、性别）、检验各组数值分布情况、识别离群值，最终经计算确定相应参考限。其中根据年龄、性别等影响个体分析物水平的参考人群特征进行分组，可令相应参考区间缩窄，使临床能针对相应人群提供更为适宜的指导。检测结果数据中离群值的存在对参考区间判断值的确定也具有显著影响，需基于科学合理的判断标准进行剔除。扩大参考人群队列在帮助医师更好识别离群值的同时，能令经参数/非参数方法所获得的判断值不确定度/置信区间缩窄，以提供更真实准确的判断值信息。但针对性别、年龄等参考人群进行分组细化的参考区间研究可能需纳入***级别的参考人群队列，提示现有部分研究报告由于参考人群观察数量较小而存在可信度不足的问题。《Liver Int》于10年前就曾呼吁重视此类研究方法学问题，但其后欠缺统一规范的参考区间，相关临床研究仍不断出台。
过去十年中，我国医学检验界在卫生部与科技部重点专项的先后支持下开展了“中国人群重要常规临床检验项目参考区间的建立”研究，根据研究结果于2012年起编写并陆续颁布了多项卫生行业标准，确立了包括ALT（男性9~50 U/L，女性7~40 U/L）在内的部分临床常用检验项目参考区间。该系列参考区间基于来自我国东北、华北、西北、西南、华南和华东各大区域的具有代表性的大样本成年参考人群，依据出自6家具有良好分析质量保障、检测结果保持良好一致的医院检验部门的可溯源、多系统检验结果，使其能较好地适用于我国大多数地区人群及主要检测系统。标准推荐各医疗机构实验室结合自身情况借鉴采用该系列参考区间，若有理由认为自身检测质量及检测服务人群与之具有足够可比性，可直接进行引用；若对分析质量和人群可比性不能确定，或实验室管理体系要求对引用的参考区间进行验证，则参照标准规定进行必要的验证评估。
3.实验室检测参考范围能否简单等同于临床决策阈值？
实验室检查结果需通过与自身既往情况或不同参照人群结果的比较来进行解读，以提供有助于指导医疗决策制订的信息。ACG指南所采用的“正常范围（normal range）”一词，因易引发各类误解而早已被国内外医学检验界弃用，IFCC建议采用“参考值”和相关术语（如参考个体、参考限、参考区间）加以替代。目前，医院检验科多随报告出具表面健康人群参考区间，作为结果解读的基本参考框架。在鉴别有无肝细胞损伤或需面对肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病等不同肝脏病理生理状态的诊断或排除需求时，何时应采用由美国临床和实验室标准协会CLSI EP28-A3标准所定义的参考区间，何时又应采用临床决策阈值，有些临床医生常将二者混淆，而实际上其背后临床意义全然不同。
“参考区间”代表表面健康人群的生物学特征，是对相应检测结果分布情况的描述（例如X±2S，或95%百分位区间），本质上反映了参考人群检测结果的变异信息。与参考区间进行比较，仅反映个体检测结果与参考人群结果集合的相似性。在诊断或排除特殊疾病病理情况时，临床决策阈值（亦称“医学决定水平”、“决定限”）是另一项可帮助分析和解释检测结果的重要工具。其制订需设立表面健康个体及相关疾病患者等组别，参照不同组内个体是否接受特定医疗干预后的不同临床结局，根据预后研究确立合理的决策阈值，最终服务于疾病的鉴别诊断、诊疗决策、预后判断。从临床角度来看，临床决策阈值实为最佳依据，而参考范围可能只是现阶段的替代选择。建议不宜将参考上/下限简单等同于临床决策阈值，在汇总分析各类研究支持性证据时，宜认真思考这些术语及其临床意义的区别。
无论由哪家实验室采用何种检测试剂进行检测，提供科学、准确、有价值的信息以辅助临床医学决策是医学检验的主要目标之一。但由于上述医学检验相关概念的应用不当，简单推荐统一ALT参考范围在解释经由不同方法所获得的检测结果时，可能导致不恰当的临床决策。参照ACG指南，高于参考上限的ALT结果将引发进一步的临床及实验室检查，即该参考上限的设置不当可能会导致价格较高且具有创伤性的检查（如肝穿刺病理活组织检查）。虽然ALT检测是一项廉价的常用筛查项目，但ACG指南建议的实施却具有增加医疗保健系统及患者后续医疗开销的潜在风险。早在2006年美国专家拟定《美国慢性乙型肝炎病毒感染处理流程》将ALT正常上限降至男性30 U/L，女性19 U/L时，我国专家亦曾分析过该判断值下调依据存在的问题和可能在加重核苷类药物治疗耐药方面造成的不良影响。
如ACG指南所解释：降低ALT上限出于对避免遗漏疾病个体的优先考量，但在采用统一判断值时，检测方法标准化和检测结果一致性是不容忽视的先决条件。笔者注意到ACG指南专家组中并未纳入医学检验专家，可能因此错失了对ALT统一“正常”范围相应证据科学性持怀疑观点的专家意见。
笔者建议，应充分认识到各类指南编写过程中多学科合作所具有的重要意义。本文所指出的相应问题也提示：对于涉及实验室检测项目的相关临床指南，在起草过程中最好能征求相关医学检验专家的意见，以确保表述更为科学、更具临床实践可操作性。
原始出处：虞倩， 潘柏申. 推荐使用统一ALT判断值时应重视的医学检验问题［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(1): 35-38.
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