Cell Stem Cell 中国科学院曾安/复旦大学罗哲/同济大学杜美蓉合作构建首个人源心脏“生物起搏器”类器官，为心律不齐研究提供新模型

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心脏能够持续而有规律地跳动，依赖于右心房中的“天然起搏器”—窦房结。在神经网络的调控下，它持续产生电信号，通过心脏传导系统依次传遍心房和心室，指挥心脏完成协调收缩。一旦窦房结功能异常，心跳可能变慢、停顿，严重时可导致晕厥甚至危及生命。窦房结功能障碍是老年人常见的缓慢性心律失常，也是永久性电子起搏器植入的重要适应证之一。然而，人类窦房结体积极小、位置隐蔽，临床样本有限；动物模型又难以完全模拟人类起搏系统的结构、发育和神经调控特征[1]。因此，如何在体外重建人源心脏起搏系统及其神经调控机制，成为研究心律失常和开发新疗法过程的关键科学及技术难题。

2026年5月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾安研究员与复旦大学罗哲主任医师、同济大学杜美蓉主任医师合作，在Cell Stem Cell发表了题为“Human PSC-derived sinoatrial node-cardiac plexus assembloids model innervation-associated maturation of pacemaker systems”的原创研究。该研究利用人多能干细胞系进行体外定向诱导分化，构建了三维“生物起搏器”类器官，模拟了人类窦房结的结构和功能特征。进一步，通过上接心脏神经丛类器官、下连心房样类器官，建立了体外“心内神经—窦房结—心房”心脏传导三类器官组装体模型。该模型不仅重现了人类心脏起搏系统的部分结构与功能特征，还可用于研究神经调控、遗传性窦房结疾病和药物反应，为解析人类心脏起搏系统的发育、疾病机制和神经调控提供了全新的人源化实验平台，也为药物评价及未来生物起搏器相关研究开辟了新的路径。

窦房结并不是一团简单的起搏细胞，而是一个具有复杂三维空间结构、细胞异质性和神经调控特征的功能单元[2]。它既要产生自主节律，又要将电信号传递给心房组织，还要接受心内自主神经系统的动态调节。已有干细胞分化体系能够产生部分起搏样细胞，但往往缺乏组织层面的窦房结样空间结构、与心房组织的功能连接，以及心内神经调控。因此，建立同时包含“神经—起搏器—心房”心律传导轴的人源体外系统，是理解人类心律形成和窦房结疾病的重要基础。

为了在体外构建“生物起搏器”，研究团队首先从人多能干细胞和病人特异诱导多能干细胞出发，通过模拟胚胎发育中的关键信号，建立了三维窦房结类器官分化体系。所得类器官表达典型起搏细胞标志物(如SHOX2)，并在单细胞转录组层面接近人胚胎窦房结细胞的基因表达特征。结构分析发现，这些类器官包含对应于体内窦房结不同区域的三种起搏细胞亚群(头区、尾区及过渡区细胞)，且在三维空间中的分布模式与真实窦房结相似，提示其能够在一定程度上模拟人类窦房结的空间组织特征。功能上，窦房结类器官能够自主跳动，并对异丙肾上腺素等调节心率的药物产生相应反应；当其与心房样类器官连接后，电活动可从窦房结类器官一侧发出，传导至心房样组织，并能有效对心房类器官进行节律控制，模拟体内“起搏—传导”的基本过程(图1)。

图1. 人源窦房结类器官的构建与功能鉴定

为了验证“生物起搏器”类器官能否有效模拟人类窦房结，研究团队将其应用于疾病机制研究。近期报道的家族性窦性心动过缓相关突变KCNJ3 c.247A>C [3]，其致病机制及潜在干预手段尚不明确。研究团队通过基因编辑将该突变引入窦房结类器官，结果显示突变显著降低类器官的自发跳动频率，成功复现了人类窦房结功能障碍的关键疾病表型。进一步使用选择性钾离子通道阻断剂Tertiapin-Q处理后，异常电生理表型和低频跳动得到改善。该结果表明，这一人源“生物起搏器”类器官不仅能够模拟正常起搏功能，也可用于解析遗传性窦房结疾病机制和评价潜在干预策略(图2)。

图2. 窦房结类器官的电生理特征及疾病模拟

为评估类器官模型是否能够重现体内人类窦房结的组织微环境及其发育成熟调控，研究团队利用空间转录组技术绘制了人胚胎窦房结区域的空间分子图谱。该图谱在组织空间中清晰定位了窦房结起搏细胞、神经细胞等主要细胞类型。更重要的是，图谱显示窦房结起搏细胞与邻近神经细胞之间存在广泛的细胞通讯关系，尤其涉及轴突导向等信号，这些信号大多为人类特有，在小鼠窦房结中并未观察到。该发现提示，人类窦房结的形成与成熟不仅依赖起搏细胞自身，还受到周围神经微环境的调控，为理解人类心率的特异性调控提供了新的见解(图3)。

图3. 人胚胎窦房结的空间转录组图谱

基于这一线索，研究团队进一步构建了富含自主神经元的心脏神经丛类器官，用于模拟心内神经对窦房结的调节。心脏神经丛类器官中能够形成三维神经网络，并以副交感样神经元为主，符合右心房神经丛以副交感调控为主的特点。单细胞转录组分析显示，心脏神经丛类器官包含神经细胞、心肌细胞等多种细胞类型，其中神经细胞与人胚胎心脏内源性神经具有相似的转录组特征。由此，研究团队在体外建立了可模拟心脏内在神经系统的类器官模型，并为后续构建心内神经化窦房结类器官奠定了基础(图4)。

图4. 心脏神经丛类器官的细胞组成和功能特征

为了模拟神经对心率的调控，研究团队将心脏神经丛类器官与窦房结类器官进行组装。结果显示，神经纤维能够从神经丛类器官延伸至窦房结类器官，并在窦房结样组织内形成神经网络。功能实验进一步表明，心脏神经丛类器官能够降低窦房结类器官的跳动频率；而使用阿托品阻断副交感神经信号后，这一抑制作用被解除，说明该系统能够模拟副交感神经对窦房结的调控。研究团队进一步引入心房样类器官，构建“神经—窦房结—心房”三类器官组装体。在该系统中，神经调控信号不仅作用于窦房结，还可通过窦房结进一步传递至下游心房样组织，使心房样组织跳动频率下降；光遗传刺激神经元也可进一步调控起搏与心房节律。由此，研究团队在体外重建了一个相对完整的“神经—起搏器—心房”的心律调控与传导环路(图5)。

图5. 神经-窦房结组装与功能验证

在完成体外神经—窦房结组装体系的功能验证后，研究团队进一步追问：神经是否不仅调控心跳节律，还参与起搏系统的成熟？结合人胚胎窦房结空间转录组和类器官组装体实验，团队发现窦房结起搏细胞富集表达受体GPR37，其配体PSAP主要来源于邻近神经元，提示神经元与起搏细胞之间存在特定的细胞通讯通路。随后，类器官组装体实验进一步验证了这一推测：神经来源的PSAP可作用于起搏细胞表面的GPR37，并促进其成熟，使类器官表现出更接近人体晚期发育阶段天然窦房结的特征。遗传学实验显示，敲除GPR37或降低PSAP表达均显著削弱这一成熟效应；而外源补充PSAP则可在窦房结类器官中重新诱导成熟相关表型。由此，研究揭示了神经通过PSAP–GPR37信号轴促进人类起搏细胞成熟的新机制，为理解起搏系统发育中的神经调控提供了重要线索(图6)。有趣的是，PSAP与人类胎儿Krabbe disease相关，这些胎儿往往伴随心律异常，提示人类特异的“生物起搏器”类器官可为心率调控相关疾病研究提供不可替代的模型。

图6. PSAP–GPR37信号促进窦房结类器官成熟

综上，该研究首次构建了模拟人类心脏天然起搏系统关键组成部分的“生物起搏器”类器官，并将心内神经调控纳入其中。通过与心房类器官组装，研究团队建立了一个相对完整的“神经—窦房结—心房”传导的人源起搏系统模型。该模型不仅可模拟起搏系统的形成、成熟及神经调控，还可用于解析遗传性窦房结功能障碍的发病机制及药物靶点筛选，为心律失常研究提供全新实验平台。

目前，窦房结功能障碍患者仍需依赖电子起搏器维持正常心律。虽然电子起搏器临床应用广泛，但仍存在电池寿命有限、感染风险、导线相关并发症，以及儿童患者长期植入和多次更换的问题。因此，探索更接近生理状态的生物起搏策略，是心血管再生医学和心律失常研究的重要方向。本研究建立的人源窦房结类器官及其神经调控组装体，为潜在生物起搏策略的研究提供了新的工具。随着类器官成熟、移植递送及安全性评估等技术的发展，该平台有望为个体化疾病模型构建、药物筛选及未来生物起搏器研究提供独特支持。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾安研究员、复旦大学罗哲主任医师及同济大学杜美蓉主任医师为本文共同通讯作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心张桐栋、范磊、李戈，复旦大学博士生姚飞白，以及上海交通大学博士生林国彤为论文共同第一作者。本研究得到中国科学院战略性先导科技专项、科技部重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会及生物医学峰基金等项目资助，并在研究过程中得到宋雷、程新、潘挺睿、杨兆华、荆清、林琳、管仁初、黄世超等研究员的指导与帮助。

参考文献：

1. Liang, D., et al., Cellular and molecular landscape of mammalian sinoatrial node revealed by single-cell RNA sequencing. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 287.

2. Goodyer, W.R., et al., Transcriptomic Profiling of the Developing Cardiac Conduction System at Single-Cell Resolution. Circ Res, 2019. 125(4): p. 379-397.

3. Yamada, N., et al., Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation. Circulation, 2019. 139(18): p. 2157-2169.

原文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00158-X