评估肝病患者，“质”与“量”哪个更关键？ (下篇)

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摘 要

肌肉脂肪变性与各类肝脏疾病的不良预后密切相关，然而，在肝脏疾病背景下评估、定义及诊断肌肉脂肪变性的标准化方法仍未明确，其导致的病理生理进展及所致不良结局的潜在机制亦尚未阐明。

鉴于此，本综述系统梳理现有文献中肌肉脂肪变性的评估手段、定义及诊断标准，全面阐述肌肉脂肪变性参与肝硬化、慢性病毒性肝炎、代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝移植及肝细胞癌（HCC）等各类肝脏疾病进展恶化及并发症发生的最新证据与数据。

同时，综合基础研究成果，分析肌肉脂肪变性发病涉及的胰岛素抵抗、线粒体功能障碍及慢性炎症等多因素机制，并从临床实用角度，探讨物理治疗、营养干预及药物治疗等用于肌肉脂肪变性的潜在方案，为肝脏疾病合并肌肉脂肪变性的临床管理提供参考。

关键词：肌肉脂肪变性；发病机制；肝硬化；肝细胞癌；肌肉质量；干预措施

上篇系统阐述了肌肉脂肪变性在肝病中的临床意义与研究现状，本篇继续介绍肌肉脂肪变性的病因学决定因素与病理生理途径、肌肉脂肪变性的预防与治疗等内容。

05 肌肉脂肪变性的病因学决定因素与病理生理途径

肌间脂肪沉积与肌内脂肪沉积均显著受年龄及种族因素影响。随年龄增长，肌肉干细胞向肌细胞分化的能力逐渐下降，进而促使其优先向脂肪细胞谱系分化。 这一病理生理过程最终导致男性与女性群体的肌间脂肪沉积水平均呈现升高趋势。 Miljkovic 团队的研究指出，非洲人群的肌间脂肪发生率显著高于高加索人群； 然而，目前尚未明确导致该种族差异的具体诱因。该团队推测，骨骼肌脂肪堆积的种族差异可能与肉碱棕榈酰转移酶-1B（CPT-1B）等位基因频率的种族特异性相关。

肌肉脂肪变性的发病机制具有多因素参与、调控网络复杂的特点，其核心驱动因素为脂肪酸代谢与糖原代谢的异常改变。既往基础研究证实，肌肉组织的病理改变不仅可能诱发肝功能异常，还可作为反映肝脏疾病进展阶段的潜在生物学标志。当前，关于慢性肝病状态下肌内脂肪过度浸润与堆积的具体机制，相关研究数据仍较为匮乏。因此，亟需从临床表型与分子机制层面开展进一步研究，以系统阐明这一病理过程的调控机制。基于现有研究证据，本文提出了肌肉脂肪变性的若干潜在发病机制，并重点对“肝-肌肉轴”的调控作用进行初步分析（图2）。

图2. 以肝-肌肉轴为核心，总结肌肉脂肪变性的发生与进展的机制通路。有证据支持的通路用实线表示，假设性通路用虚线表示。

1. 高氨血症

肝功能障碍导致尿素循环受损，引发全身性高氨血症，是肝硬化患者肌肉脂肪变性的重要诱因。研究表明，高氨血症可诱导肌抑素的转录上调，进而抑制肌肉蛋白质合成并促进脂肪堆积^[5]。Stretch 等人发现，在肌肉脂肪变性患者的肌肉中，与氧化磷酸化相关的所有18个差异丰度基因（DAGs）均下调，这表明氧化磷酸化是一条关键通路。肌肉组织对氨的摄取增加会通过α-酮戊二酸的代谢消耗导致线粒体功能障碍，进而不仅会降低肌肉脂质氧化，还会损害线粒体氧化磷酸化。

2. 胰岛素抵抗（IR）

IR是“肝-肌肉轴”调控肌肉脂肪变性的核心环节，在MAFLD与肝硬化患者中均普遍存在。此外，有研究推测，在肝硬化背景下，IR主要表现为外周（肌肉）葡萄糖摄取减少，而非肝脏葡萄糖生成增加。在瘦体重人群、肥胖人群和糖尿病患者中，肌肉和肝细胞内的脂肪负荷均与IR密切相关。IR会导致代偿性高胰岛素血症，这种高胰岛素血症会损害糖异生的抑制过程、减少糖原合成、增加游离脂肪酸摄取和脂肪生成、改变甘油三酯转运，并抑制脂肪变性肝细胞中的 β-氧化。综上，肌肉脂肪变性与循环中游离脂肪酸过多和IR相关。

3. 慢性炎症

慢性肝病会引发持续性肝脏炎症，其特征是库普弗细胞活化和促炎细胞因子释放。这些细胞因子（包括 CRP、IL-6 和TNF-α）进入体循环后会作用于骨骼肌，干扰脂质代谢并促进脂肪堆积。IL-6和CRP水平升高与脂肪量堆积程度呈正相关。Kim 等还发现，肌肉脂肪变性相关指标与 CRP水平显著相关，这在一定程度上解释了炎症介导肌肉脂肪变性的发病机制。除了对胰岛素信号通路产生直接影响外，细胞因子还会调节骨骼肌分泌肌因子。肌因子的失调会进一步加剧肌肉消耗和代谢功能障碍。

4. 肝脏疾病中的其他潜在机制

以下将阐述可能同时诱发慢性肝病与肌肉脂肪变性的共同致病因素。

① 线粒体功能障碍与能量代谢

线粒体功能障碍可导致脂肪酸氧化效率降低，进而引发肌肉细胞内脂质过度蓄积。在肩袖损伤大鼠模型中，Gumucio 团队观察到，损伤早期阶段线粒体氧化脂质的能力显著下降；与此同时，细胞转录水平出现明显改变，具体表现为脂滴储存量增加，而脂肪酸摄取及脂滴储存中脂质的动员过程均受抑制。

对肌肉脂肪变性患者开展的转录组学分析显示，其肌肉组织中与氧化磷酸化相关的差异丰度基因（如Ndufa3、ATP5G1）表达水平显著下调。线粒体靶向抗氧化剂Mitoguione Q已被证实可增强荷 C26 肿瘤小鼠对堆积脂质的利用效率，并减轻肌肉脂肪变性的严重程度。另有研究发现，ROR-α可通过调控GABPα与TFAM的表达增强线粒体氧化能力，从而减少肌肉组织脂质堆积。Wu等人的研究表明，在C2C12细胞及小鼠实验模型中，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK,一种维持线粒体健康的关键分子）可通过调控脂肪量和肥胖相关蛋白的表达，调节骨骼肌细胞内脂质堆积。因此，AMPK可通过促进线粒体生物发生，维持骨骼肌细胞的能量稳态。

综上，现有证据表明，骨骼肌组织中脂肪酸氧化减少与线粒体氧化磷酸化功能受损，是肌肉脂肪变性发生的重要病理机制。这些发现提示，以线粒体功能障碍为干预靶点可能是改善肌肉脂肪变性的潜在治疗策略；然而，要全面阐明肌肉脂肪变性的多因素致病机制，仍需开展进一步研究。

② CTSD水平

CTSD是一种溶酶体天冬氨酸内肽酶，广泛存在于各类细胞与器官系统中，且在代谢功能调控中发挥关键作用。在MAFLD中，CTSD与脂质代谢异常、疾病严重程度及炎症水平升高密切相关；Ding等人发现，CTSD水平与肌肉脂肪变性呈正相关，且该关联独立于体重指数、年龄、性别、肝脂肪变性及腰围等混杂因素。研究者提出，CTSD可能作为介导异位脂肪堆积的关键分子，促进肌肉脂肪变性的发生与进展。值得注意的是，Yadati 团队在小鼠模型中证实，抑制细胞外CTSD可激活多种脂质代谢通路（包括亚油酸代谢、类固醇激素生物合成及脂肪酸合成/延长通路），这在一定程度上有助于缓解全身性炎症。

CTSD基因编码的蛋白质参与蛋白质周转、激素及生长因子的蛋白水解激活等生理过程。该基因的突变可能破坏上述正常生理过程，损害肌肉代谢功能，进而促进肌肉脂肪变性的发生与发展。目前，要准确识别可能导致CTSD与肌肉脂肪变性相关性的遗传因素，仍需进一步研究。综上，CTSD诱导或加重肌肉脂肪变性的确切分子机制尚未明确，有待深入阐明。

③ 营养状况

值得关注的是，营养过剩与营养不足均可能诱发肌肉脂肪变性。既往研究表明，过量摄入脂肪与热量会促进肌肉脂肪变性发生；以饮食诱导肥胖为核心方法构建的肌肉脂肪变性动物模型，也进一步证实了这一关联。Plin2 是一种抑制脂肪分解的脂滴相关蛋白，被认为是肌肉与肝脏脂肪变性的关键致病因素。有研究显示，E3 泛素连接酶 Ubr1 可通过氨基酸依赖的特异性方式，靶向 Plin2 进行降解：具体而言，Ubr1 可通过其 UBR-box-1与UBR-box-2结构域，分别结合1型（精氨酸、组氨酸、赖氨酸）或2型（亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸）游离氨基酸，进而被变构激活。当上述氨基酸缺乏时，Ubr1会维持自身抑制状态，导致其介导的Plin2泛素化及降解过程受阻，最终促进脂滴堆积与脂肪变性发生。

另一项研究表明，在棕榈酸处理C2C12肌管中，亮氨酸可独立于雷帕霉素复合物1，通过上调与脂肪酸代谢相关的基因表达，减少肌细胞内脂质蓄积。此外，已有研究证实，肌肉细胞脂质浸润与蛋白质合成效率降低存在关联。

④ 基因和蛋白质的功能

骨骼肌的年龄相关性改变中，包含病理性脂肪堆积这一特征。Wang等人通过对老年人类骨骼肌与肌内脂肪含量升高的莱芜猪单核转录组数据进行整合分析，发现了与肌肉脂肪变性发病机制相关的保守性及物种特异性细胞亚群：研究结果显示，老年人类肌肉组织中，已明确的衰老标志物（VIM、AGT）表达显著上调，同时脂肪生成关键调控因子（包括ADIPOQ、FABP4、PPARG、CPT1A、SCD）的表达也显著增强。

基于全身基因表达研究，天冬酰胺合成酶结构域包含蛋白 1（ASNSD1）在多物种中具有结构保守性，且在人类骨骼肌中表达水平最高。有研究发现，ASNSD1⁻/⁻小鼠会发生进行性退行性肌病，进而诱发严重的肌肉脂肪变性。此外，研究者在肌肉脂肪变性中鉴定出5个影响脂质代谢的差异丰度基因（ADIPOR2、APOL1、APOL2、APOO、PON3），这些基因可能通过调控脂质代谢促进脂质堆积；而在肌少症中，上述基因要么不表达，要么表达水平远低于肌肉脂肪变性。

06 肌肉脂肪变性的预防与治疗

目前，针对肝病患者肌肉脂肪变性的治疗方案，尚未形成统一共识或临床指南。这一空白的形成，一方面源于相关研究证据尚不充分，另一方面则因缺乏基于随机对照试验的高质量循证数据。以下将阐述旨在改善肌肉脂肪变性的潜在治疗与管理策略。

1. 营养干预

已有研究报道，脂肪与热量的过量摄入会加重肌肉脂肪变性。在NASH的临床治疗中，限制能量摄入是公认的适宜方案，该方案通常可通过低碳水化合物饮食、低脂饮食及低热量饮食等模式实现。然而，此干预方式存在一项关键难题：超重/肥胖患者通过限制热量摄入减重时，往往伴随脂肪含量（约75%）与肌肉含量（约25%）的同步减少。因此，临床实践中需根据患者体重指数，并结合液体超负荷（如水肿、腹水）情况，个体化调整能量摄入水平。

营养干预是肌肉脂肪变性管理的基础措施，需依据疾病进展阶段制定个性化策略。针对高危人群，营养干预的核心目标为维持骨骼肌代谢稳态，从而预防肌内脂肪堆积的发生。具体而言，一般高危人群可遵循 “每日每千克理想体重摄入1.2-1.5克优质蛋白质”的标准，为肌肉蛋白质合成提供必需氨基酸，以维持骨骼肌量；同时，饮食模式需注重均衡膳食，遵循低饱和脂肪、高膳食纤维的原则。

针对已确诊肌肉脂肪变性的患者，营养策略应重点聚焦“阻止疾病进展”与“恢复肌肉脂质平衡”。研究表明，采用“少食多餐”模式，并在晚间加餐富含蛋白质的食物，可减少脂质氧化，改善机体氮平衡与骨骼肌量。此外，越来越多的证据显示，补充特定氨基酸组合（包括必需碱性氨基酸（精氨酸、组氨酸、赖氨酸）与疏水性氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸）可能有助于逆转肌肉脂肪变性，该效果在蛋白质缺乏患者中尤为显著。值得注意的是，近期临床研究进一步证实，多不饱和脂肪酸对肌肉脂肪变性具有保护作用。

2. 运动处方

尽管运动疗法已被证实可改善老年人与肥胖人群的肌肉脂肪变性，但其在肌内脂质重新分布过程中的具体作用机制，仍需进一步深入探究。现有证据表明，运动疗法与合理营养管理相结合，可能有助于预防或减缓肌肉脂肪变性的进展。

Hoek 等人发现，运动联合饮食调整可逆转肥胖Ldlr⁻/⁻小鼠的明显NASH/纤维化病变；在接受联合治疗后，肌肉脂肪变性症状与肌肉功能均得到改善，且联合治疗效果显著优于单一治疗。尽管这些动物实验结果为机制研究提供了重要线索，但其在临床实践中的直接应用价值，仍需通过人体临床试验进一步验证。

近期已有多项综述与荟萃分析系统评估了运动处方的有效性，旨在为临床医疗决策与健康指导提供循证依据。因此，这些运动方案可作为缓解肌肉脂肪变性的推荐干预手段。针对高危人群，运动干预的主要目标为建立基础运动习惯，维持骨骼肌功能与代谢稳态，从而预防肌肉脂肪变性的发生。此阶段的核心是开展“有氧运动与抗阻运动相结合”的锻炼方案，两种运动方式协同作用，有助于维持肌肉含量并增强脂质氧化效率。当患者被确诊为肌肉脂肪变性后，运动强度与运动类型的调整需遵循“循序渐进、个体化”原则，并充分结合患者的身体耐受能力与疾病具体特征。

3. 药物治疗

鉴于高氨血症在肌肉脂肪变性发病机制中的作用，研究者对通过营养与药物干预调节氨代谢的关注度日益提升。Pichon 等人发现，长期补充L-鸟氨酸-L-天冬氨酸可有效预防小鼠发生肌肉脂肪变性。AdipoRon作为一种脂联素受体激动剂，在小鼠模型中已被证实能有效预防因衰老或热量过剩引发的肌肉脂肪变性。上述研究为两者在肌肉脂肪变性预防中的应用潜力提供了概念验证。然而，要明确其更广泛的临床应用价值，仍需开展进一步研究，尤其是高质量的人体临床试验。

07 未来临床试验的考量 

目前，已有研究者在肿瘤领域开展了多项与肌肉脂肪变性治疗相关的临床试验。例如，Pring 等人开展了一项双盲随机对照试验，旨在探究神经肌肉电刺激对肌肉脂肪变性的预防效果（通过计算机断层扫描评估）；另有研究团队开展了一项单盲随机对照研究，评估振动治疗联合膳食补充剂对合并肌少症患者肌肉脂肪变性的影响。这些临床试验为肌肉脂肪变性的干预研究提供了重要参考，也为后续在肝病领域开展相关研究奠定了基础。

此外，本文建议肌肉脂肪变性的评估应基于CT技术，并采用按性别划分的诊断阈值——这是因为基于体重指数的阈值可能受液体潴留因素干扰，导致评估结果偏差。

08 结 论

由于已发表研究中肌肉脂肪变性的评估方法不一致，且缺乏标准化的定义与诊断标准，这种独特骨骼肌异常的真实患病率与临床意义仍不明确。在MAFLD中，肌肉脂肪变性的发生似乎与代谢紊乱状态及肝脏组织学改变相关；在失代偿期肝硬化患者中，肌肉脂肪变性会进一步增加疾病发病率与患者死亡率；在肝移植背景下，肌肉脂肪变性与患者存活率降低及不良预后相关；此外，肌肉脂肪变性也可能是HCC复发的独立风险因素。

在肝脏疾病背景下，肌肉脂肪变性的潜在发病机制具有多因素性与复杂性，包括但不限于线粒体功能障碍、IR及持续性炎症反应。此外，肝-肌肉轴之间的相互作用，可能在一定程度上解释了各类身体成分异常的发生进展。

目前，所有可用的肌肉脂肪变性治疗方法（包括运动处方、药物治疗及营养干预），主要旨在弥补机体功能或营养不足，而非直接针对发病机制通路进行靶向干预。鉴于肌肉脂肪变性与肝脏疾病常伴随发生，且相关临床需求尚未得到满足，探索肌肉脂肪变性的潜在治疗策略具有至关重要的临床意义。

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