J Med Case Reports：克拉霉素“老药新用”使复发难治性多发性骨髓瘤获完全缓解！
2018-04-26 不忘初心 肿瘤资讯
地塞米松（Dexamethasone）是治疗多发性骨髓瘤（MM）方案中的重要组成部分，疗效已被认可，但会引起各种不良反应。该个案报道介绍了一种不含地塞米松的新方案——由硼替佐米（Bortezomib）、来那度胺（Lenalidomide）联合克拉霉素（Clarithromycin）组成，治疗1例合并糖尿病（DM）的难治性λ轻链型MM，并获得了严格意义完全缓解（sCR）。
地塞米松（Dexamethasone）是治疗多发性骨髓瘤（MM）方案中的重要组成部分，疗效已被认可，但会引起各种不良反应。该个案报道介绍了一种不含地塞米松的新方案——由硼替佐米（Bortezomib）、来那度胺（Lenalidomide）联合克拉霉素（Clarithromycin）组成，治疗1例合并糖尿病（DM）的难治性λ轻链型MM，并获得了严格意义完全缓解（sCR）。
背景
来那度胺联合地塞米松（RD方案）已应用于初治且不适合移植及复发/难治的MM，第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合地塞米松（BD方案）也被批准用于治疗初治且适合移植的MM。目前这两种新药已广泛应用于治疗MM。地塞米松治疗MM的疗效已被认可，大剂量/小剂量的地塞米松通常是MM各种化疗方案中的重要组成部分。然而，地塞米松的应用会导致各种不良反应，包括升高血糖导致继发性DM、DM-进展、DM-肾病、DM-视网膜病、乙肝病毒再激活导致的爆发性肝炎、增加感染机率、Cushing综合征、精神异常如谵妄、骨质疏松、白内障等。
临床工作中，如医生需要治疗合并DM的MM患者，含地塞米松在内的治疗方案会诱发需要胰岛素治疗的严重高血糖。该个案报道介绍了使用克拉霉素联合硼替佐米和来那度胺且不含地塞米松治疗1例合并DM的难治性λ轻链型MM患者，并使其获得了sCR。
病例资料
患者，日本女性，68岁，因不明原因进行性贫血、腹痛、麻痹性肠梗阻、广泛的神经性疼痛、双侧肩关节肿痛，于2015年6月4日入院。
既往史：7年DM病史， 65岁时因右侧乳腺癌行根治性乳房切除术，手术后至2014年12月接受了化疗，化疗结束后在每三个月一次在门诊随访。
体格检查：因广泛的神经性疼痛及严重的右肩部疼痛不能翻身，皮肤及眼睑结膜苍白，腹部膨隆、叩诊呈均匀鼓音、听诊肠鸣音明显消失。浅表淋巴结未触及。
实验室检查：血常规示：中度贫血（血红蛋白7.4g / dL），白细胞略有增加，血小板计数正常。
生化检查：β2-微球蛋白6.5mg / L ，白蛋白3.8g / dL，IL-2受体1300 U / mL，铁蛋白955.6 ng / mL，C反应蛋白1.74mg / dL，糖化血红蛋白 6.7％，余正常。
血免疫球蛋白（Ig）定量：IgG 341mg / dL，IgA 15mg / dL，IgM 10mg / dL，IgD <1.0mg / dL。24h尿蛋白量7.4g。尿免疫固定电泳检测到λ型本周氏蛋白。
图1 治疗前骨髓穿刺
髂骨骨髓（BM）穿刺示：BM被不典型的中等大小和大型骨髓瘤细胞浸润，见图1。涂片示骨髓瘤细胞占有核细胞总数的70.8％。免疫组化显示轻链λ限制性表达。骨髓染色体核型示复杂核型，见图2。
图2 骨髓染色体核型显示复杂的超二倍体
影像学检查：使用99mTc-MDP行全身骨扫描示全身骨骼尤其是椎骨和肩关节中存在放射性同位素摄取。胸腹部CT示在双侧肩关节周围大量软组织团块，提示淀粉样蛋白轻链（AL）沉积（肩垫征），麻痹性肠梗阻，小肠系膜淋巴结肿大，少量腹水，轻度右肾积水，轻微脾肿大。颅骨X线片显示“穿凿样”骨病变。
治疗：该患者因多次治疗无效而多次更换方案，且由于该患者合并DM病史，在使用含地塞米松的方案治疗过程中出现了无法控制的高血糖症状。因此，为了寻找不影响患者血糖的治疗方案，最后尝试应用克拉霉素替代地塞米松联合硼替佐米、来那度胺组成的无地塞米松新方案（sdpBRMd-CAM800 或 sdpBRedRMd-CAM800）并使患者获得了严格意义的完全缓解。该患者的整个治疗过程具体见图3，2016年9月之后的详细治疗过程见图4，整个治疗过程中使用的具体方案见表1。
图3 患者的整个治疗过程
图4 患者2016年9月之后的详细治疗过程
表1 患者整个治疗过程中使用的具体方案
⑪sdpBRMd-CAM800: Bor 1.3 mg/m2, sc, 2次/周，2周; Len 10 mg/d，2周; CAM 800 mg/d, 400 mg 2次/d，2周, 每4周为1周期。
⑫sdpBRedRMd-CAM800: Bor 1.3 mg/m2, sc, 1次/周，2周; Len 10 mg/d，2周; CAM 800 mg/d, 400 mg 2次/d，2周, 每4周为1周期。
备注：A阿霉素, B硼替佐米, BMG ß2-微球蛋白, CAM 克拉霉素, D地塞米松, FLC游离轻链, Md最低剂量, P泊马度胺, R (Len) 来那度胺, Red减低剂量 , sc皮下注射, sdp短用药周期, V长春辛碱。
机制探讨
关于克拉霉素（CAM），研究报道了它在肿瘤患者或携带肿瘤的动物中的免疫抑制或调节作用。简而言之，目前已知的CAM可以降低IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-α、TGF-β和基质金属蛋白酶9，并增加IL-4、IL-12和干扰素-γ的产生。另外，CAM可以作用通过Fas-Fas配体途径诱导细胞凋亡。众所周知，CAM是一种有效的CYP3A4抑制剂，而硼替佐米是通过CYP3A4途径代谢。因此，硼替佐米和CAM的同时应用可能升高细胞内硼替佐米的浓度，从而达到协同治疗MM的作用。
来那度胺是一种免疫调节剂，同时也可通过多种途径参与细胞凋亡，因此可能进一步增强CAM和硼替佐米的肿瘤杀伤作用。上述机制可能是sdpBRMd-CAM800或sdpBRedRMd-CAM800方案在本例难治性MM患者治疗中取得成功的原因。具体详细机制有待更多的基础研究进一步阐明。
总结
在本病例治疗过程中，显示sdpBRMd-CAM800或sdpBRedRMd-CAM800方案在难治性MM中是非常有效的。 该方案具有如下优点：（1）该方案中无地塞米松，因此避免了应用类固醇引起的DM / DM-进展或DM-相关并发症的风险；（2）该方案是基于剂量减低的方案，因此硼替佐米和来那度胺相关的副作用小，医疗成本较低；（3）该方案用药时间短，出现各种不良反应的风险较小，能给患者足够的恢复时间，使临床医生能够安全地重复；（4）该方案含有CAM，可协同增强硼替佐米和来那度胺的作用。因此，sdpB（Red）RMd-CAM800方案对于MM尤其是合并DM的MM患者可能是一种安全有效的治疗方案。
原始出处：
Nobuo Takemori, et al. A novel combination of bortezomib, lenalidomide, and clarithromycin produced stringent complete response in refractory multiple myeloma complicated with diabetes mellitus – clinical significance and possible mechanisms: a case report. Journal of Medical Case Reports. 18 February 2018.
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