Adv Healthc Mater中国医学科学院阜外医院宋江平团队开发针对线粒体DNA多功能纳米清除剂，熄灭心脏炎症“启动火苗”

心脏炎症是造成心脏众多疾病特别是心力衰竭罪魁祸首。心肌细胞一旦损伤，心肌线粒体DNA就会释放到心肌组织，由于心肌线粒体DNA与心肌免疫系统不相容，就会如同“星星之火”，反复激活心脏免疫系统，造成心肌细胞与免疫细胞混战，如何早期熄灭炎症“启动火苗”，是遏制心脏炎症恶性循环的关键因素。中国医学科学院阜外医院宋江平主任团队开发了一种可注射的多功能纳米清除剂(Nanosweeper, NS)，能够消除心脏线粒体DNA (mtDNA)，从而减轻心脏炎症，有可能成为炎症诱发心衰早期治疗干预靶点。

该清除剂由四个部分组成：心肌细胞靶向单元(CTP)、可变形自组装单元(FFVDF)、mtDNA荧光探针单元(SG)和STING途径抑制剂C-176。NS能够靶向并结合mtDNA，同时释放C-176，将NS-mtDNA复合物运输到溶酶体进行降解，从而实现mtDNA的清除和炎症的减轻。

实验结果与验证

在小鼠心肌炎症模型中，NS作为药物递送载体，将STING途径抑制剂C-176靶向递送至心肌，协同调节cGAS-STING轴，有效减轻心脏炎症相关的炎症级联反应。在猪模型中，NS的生物安全性得到了进一步验证，显示出优越的心脏靶向能力。具体实验结果如下：1）mtDNA与心脏炎症的关联：通过对心脏炎症患者和对照组的转录组库进行比较分析，发现心肌炎患者中与细胞质DNA感应途径相关的基因显著激活。免疫组化分析显示，急性心脏炎症(AM)患者的mtDNA阳性面积显著大于慢性心脏炎症(CM)患者和正常组。2）NS的特性：NS在体外对mtDNA表现出高度的光响应性，能够在37°C的人类血浆中稳定存在超过2天，半衰期长达10.3小时。NS能够自组装形成稳定的纳米结构，直径从10纳米逐渐增加到20纳米，并在12小时后形成均匀的球形纳米颗粒。3）细胞实验：NS能够特异性地结合心肌细胞，并在心肌细胞表面形成纳米结构涂层。通过添加多柔比星(Dox)诱导心肌细胞释放mtDNA，NS能够有效捕获并靶向mtDNA，显著减少mtDNA含量。4）体内实验：在小鼠模型中，NS主要分布在心脏、肝脏和肾脏，心脏区域的荧光信号在2小时内达到高峰，并在12小时内仍可观察到明显的荧光信号。在猪模型中，NS同样显示出优越的心脏靶向能力，主要分布在心脏、肝脏和肾脏。

临床潜力与意义

这项研究不仅在小鼠模型中证实了NS的治疗效果，还在大型动物模型中验证了其安全性和心脏靶向能力，为心脏炎症的临床治疗提供了新的策略。与传统药物C-176相比，NS的治疗效果更为显著，显示出其在临床应用中的巨大潜力。具体临床意义如下：1）治疗效果：在EAM小鼠模型中，NS联合C-176治疗组显示出最佳的治疗效果，炎症评分显著降低，mtDNA阳性面积显著减少。2）生物安全性：在小鼠和猪模型中，NS均未引起显著的病理变化或生化指标异常，表明NS具有良好的生物安全性和生物相容性。

综上，研究团队开发的多功能纳米清除剂(NS)通过靶向清除心脏线粒体DNA (mtDNA)并抑制STING途径，显著减轻了心脏炎症。在小鼠和猪模型中，NS均显示出优越的治疗效果和生物安全性，为心肌炎的临床治疗提供了新的策略和方法。这一创新性研究不仅为心脏炎症的治疗提供了新的思路，也为纳米技术在心血管疾病治疗中的应用开辟了新的道路。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202404068