孙超教授：肝性脑病长期管理与利福昔明规范化应用

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前言：肝性脑病是肝硬化患者常见的并发症，也是影响患者远期生存、加重临床诊疗负担的关键问题。近年来，利福昔明在肝性脑病的防治中扮演了日益重要的角色，其长期应用的疗效、安全性及规范化使用也成为临床关注的焦点。【肝愈新“申” 大咖访谈】第九期特邀西安医学院第一附属医院孙超教授，围绕肝硬化肝性脑病的临床管控痛点、利福昔明长期治疗的有效性、安全性、耐药性，以及临床规范用药核心要点等话题进行观点分享，为临床诊疗实践提供专业参考。

Q1 肝胆相照：肝性脑病作为肝硬化患者常见的严重并发症，不仅影响患者生活质量，还会增加住院风险和死亡风险，临床长期管理一直存在不少难点。想请您谈谈，肝硬化肝性脑病长期管控的核心痛点是什么，临床又亟需怎样的治疗药物来突破现有困境？

A 孙超教授

肝性脑病是终末期肝病最常见的并发症之一，同时也是肝硬化患者死亡的独立危险因素[1]。肝性脑病反复发作会持续加重肝脏损伤和神经功能损害，是临床亟待规范管控的难题。

目前这类疾病的长期防治核心痛点主要集中在两点，一是传统治疗药物（如乳果糖）存在胃肠道耐受性差、患者依从性偏低的问题，长期维持治疗效果受限；二是肝性脑病的发病与肠道菌群紊乱、产氨增加有关，需要能精准作用于肠道、兼顾长期疗效与安全性的药物，来实现持续的肠道菌群调控、降低血氨水平，减少复发风险。经过长期实践，针对这些需求，临床已经有了较为满意的解决方案，就是使用抗生素利福昔明。

Q2 肝胆相照：当前，利福昔明已广泛用于肝性脑病的长期治疗，能否请您从临床疗效角度解读一下，该药物长期用于肝硬化肝性脑病患者，在改善患者病情、降低复发风险方面有哪些明确的临床获益？

A 孙超教授

结合近年多项临床研究证据，利福昔明长期治疗肝性脑病的有效性十分确切。

一项前瞻性多中心对照研究，纳入236例肝硬化伴既往显性肝性脑病发作史的患者，随机接受利福昔明单药（550mg bid，n=118）或乳果糖单药（30ml tid，n=118）治疗6个月，并随访至12个月[2]。结果显示，利福昔明组肝性脑病复发率（16.1% vs 34.8%，P=0.001）、肝性脑病相关住院率（12.7% vs 30.5%，P<0.001）均显著低于乳果糖组。相比乳果糖，利福昔明治疗可显著延长肝性脑病的复发时间（5.62个月 vs 4.28个月，P<0.001），且治疗依从性更优（86.4% vs 72.0%，P=0.008）[2]。

另一项多中心回顾性研究[3]纳入190例连续接受利福昔明（1200 mg /日）治疗超过1年的肝硬化患者，随访长达3年，结果显示，利福昔明治疗1年、2年和3年的累积显性肝性脑病发生率分别为12.1%、19.7%和 24.9%；生存率为100%、88.9%和 77.8%。治疗期间，患者血氨水平显著下降，血清白蛋白水平、凝血酶原活性均显著上升。

值得一提的是，除了能够长期有效地降低肝性脑病复发风险，利福昔明还能够改善肝脏功能储备。有研究[4]纳入65例接受利福昔明（400mg tid）治疗12个月的肝硬化患者，发现利福昔明治疗后，76%的患者Child-Pugh评分得以改善，从基线9分下降至7分（P<0.001）。受试者中还观察到ALBI评分的改善，血清白蛋白的显著升高，以及血氨水平的下降。进一步的多因素分析显示，基线C反应蛋白（CRP）水平>0.69 mg/dL是肝脏功能储备改善的独立危险因素（OR=8.90，P=0.018）。这一发现提示，利福昔明可能通过抑制全身炎症反应、改善血清白蛋白水平进而改善肝脏功能储备。此外，基线Child Pugh C级的患者中，75%在治疗后出现分级改善，提示利福昔明对肝功能储备极差的患者仍有潜在获益。

Q3 肝胆相照：肝硬化患者本身肝肾功能基础偏弱，长期用药的安全性是临床格外关注的重点，那么，利福昔明长期治疗的安全性如何？

A 孙超教授

利福昔明长期治疗的安全性十分良好。这种安全性优势源于其几乎不被肠道吸收的药代动力学特征，口服后全身血药浓度极低，仅在肠道局部达到高药物浓度，因此全身性不良事件的发生风险极低。

而且相较于乳果糖，利福昔明的胃肠道耐受性更佳，腹泻、腹胀、恶心和因不良事件停药的比例都较低（6.8% vs 27.1%，P<0.001；5.1% vs 15.3%，P= 0.012；3.4% vs 11.9%，P=0.015；0.85% vs 5.93%，P=0.032）[2]。另一项针对肝性脑病的长期研究也发现，在利福昔明治疗期间，血尿素氮和肌酐等反映肾功能的指标，以及钠、钾电解质水平均保持稳定，未出现肝衰竭、食管胃底静脉曲张出血或自发性细菌性腹膜炎（SBP）等严重事件[3]。

Q4 肝胆相照：抗生素长期应用往往伴随耐药性风险，这也是临床用药的核心担忧，作为靶向肠道的抗生素，利福昔明长期使用是否存在耐药性问题？

A 孙超教授

在谈及抗生素的耐药性时，临床所担心的主要是喹诺酮类抗菌药物的耐药性，而利福昔明的耐药性风险明显低于其他抗生素，这里面涉及多重机制：

①几乎不被吸收致全身性耐药风险极低；

②低水溶性使结肠水环境中药物浓度低，不足以诱导耐药；

③rpoB 基因的一步染色体突变不通过质粒/转座子介导，不会传播给其他菌株；

④耐药突变体的膜饱和脂肪酸修饰使其“适应性”下降，在持续利福昔明治疗下无选择优势；

⑤利福昔明的重要生物效应（如阻断细菌黏附、降低毒力）在亚抑菌浓度即可实现，不依赖于杀菌活性[5]。

Q5 对于需要长期使用利福昔明的患者，在临床选择具体药物时，除了疗效和安全性，还有哪些需要特别注意的方面？

A 孙超教授

在临床选择利福昔明时，除了遵循指南评估其长期疗效与安全性外，还需特别关注药品的结构组成。利福昔明存在多种晶型，原研的利福昔明仅包含α晶型，体内吸收率和尿排泄量低，吸收入血少，更多在肠道局部起效，不易引起全身耐药；相比之下，仿制药晶型不唯一，在体内吸收率和尿排泄量高，吸收入血多，肠道药量减少，会影响药物疗效和全身耐药[6]。

而且，原研利福昔明α的获批适应症范围更全面，其适应症明确包含“高氨血症（肝性脑病）”的辅助治疗，而仿制药获批适应症仅局限于对利福昔明敏感的病原菌引起的肠道感染，并未纳入高氨血症、肝性脑病相关适应症，若直接将其用于肝性脑病治疗，属于超说明书用药，不仅缺乏对应的疗效与安全性证据，还存在合规性风险。所以，在肝硬化肝性脑病的防治中，推荐优先选择原研的利福昔明α，这不仅是药学层面的考量，也是对患者负责的体现。

参考文献

[1]中华医学会肝病学分会 . 肝硬化肝性脑病诊疗指南（2024 年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(9): 799-812.

[2] Asghar A, Mustafa A, Yousaf J, et al. Lactulose Versus Rifaximin Monotherapy for Hepatic Encephalopathy Prevention: A Prospective Comparative Study in Patients With Cirrhosis. Cureus, 2025, 17(10):e95519.

[3] Kawaratani H, Namisaki T, Kondo Y, et al. Real-World Setting of Efficacy and Safety of 3 Years of Rifaximin Administration in Japanese Patients with Hepatic Encephalopathy: A Multicenter Retrospective Study. J Clin Med, 2025, 14:1358.

[4] Kitsugi K, Kawata K, Murohisa G, et al. C-Reactive Protein Levels Predict Improvement in the Liver Functional Reserve by Long-Term Rifaximin Treatment. Diseases, 2025, 13:331.

[5]DuPont HL. The potential for development of clinically relevant microbial resistance to rifaximin-α: a narrative review. Clin Microbiol Rev, 2023,36:e0003923.

[6]Toukabri I, Bahri S, Sfar S, et al. Impact of crystal polymorphism of rifaximin on dissolution behavior[J]. Heliyon, 2024, 10(5).