胡杨：2011年食管癌研究进展

　　食管癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，占世界男性恶性肿瘤发病率和死亡率的第5位，在亚洲食管癌高发地带其发病率在100例/10万人以上。为了攻克食管癌，研究者们在多个领域内进行了不懈的研究。

　　我们在本文中将按照食管癌诊治的顺序对食管癌各个研究领域在2011 年的新进展进行概要的总结，并展望今后研究的前景。

　　图  食管癌在内镜下的表现

　　食管癌相关辅助检查研究进展

　　目前食管癌相关辅助检查的进展主要集中在指导食管癌患者术前分期、预测疗效及指导手术等方面，常用的检查包括PET-CT、食管腔内超声等。

　　作为近年来发展最快的影像学检查手段之一，PET-CT受到广大研究者的重视。PET-CT主要被用作术前分期和疗效预测。

　　Schreurs发现PET-CT对于N分期的预测准确性远远高于食管腔内超声。而Walker发现在评价T及N分期的情况时，食管腔内超声要优于 PET-CT，但在评价远处转移时，PET-CT 则有明显的优势。Wong等进行的系统评价纳入了29 篇关于PET-CT的对照研究，也证实PET- CT作为评估M分期的方法有积极意义。

　　在疗效预测方面，观察主要集中在两个指标上，一是初始标准吸收值（SUV），二是接受治疗后SUV的下降程度。Suzuki发现，在接受食管癌根治性放化疗的患者中，初始SUV 与患者预后呈明显负相关。Thurau和van Heijl的研究也发现，食管癌患者的初始SUV与患者的临床肿瘤分期有明显相关性，而接受辅助治疗后SUV的下降程度也与患者的肿瘤组织病理学反应有明显相关性，相应地，也与患者的预后有明显相关性。

　　与影响诊断学检查方法相对应的，超声内镜引导下的细针穿刺活检（EUS-FNA）则可以获得食管肿大的区域淋巴结的细胞学诊断，其诊断敏感性达到77.8%，特异性也达到98.5%，准确性达到87%，为术前准确分期提供了一个安全有效的方法。

　　食管癌的治疗决策研究进展

　　不同阶段的食管癌面临不同的治疗决策问题，我们将作分别的论述。

　　早期食管癌

　　对于早期的食管癌患者来说，手术切除、放化疗及内镜下切除都是可选择的方法，但目前对方法的选择并未达成共识。

　　Yamamoto比较了分别使用放化疗和手术治疗Ⅰ期食管癌的两组患者，发现放化疗组患者总生存率与手术组类似，但局部复发率较高，而这些局部复发均可以使用内镜下切除进行治疗，对生存率没有明显影响。而Matsumoto 则发现手术治疗早期肿瘤可以较放化疗组获得更长的无瘤生存时间，手术治疗要优于单纯放化疗。Pech的多中心临床对照研究则分别比较了手术治疗组和内镜下切除组，结果显示，组间生存率无显著差异，但手术治疗组的手术相关死亡率更高。目前关于哪种方法最佳并无定论，还需要进行更大样本量的多中心随机对照试验。

　　进展期食管癌

　　对于进展期食管癌来说，治疗方案一直是争议颇多的问题，也是研究的热点。

　　Tougeron比较了手术与单纯放化疗，发现手术治疗组的生存率明显优于放化疗组。Pottgen则对6个随机对照试验进行了荟萃分析，比较了单纯根治性放化疗和手术治疗（加或不加新辅助治疗），结果发现，组间生存率并无明显差异，根治性放化疗组肿瘤相关死亡率较高但治疗相关死亡率和远处转移发生率较低，故而研究者更加推崇使用单纯根治性放化疗治疗食管癌，这对手术在食管癌治疗中的地位提出了挑战。

　　Tercioti比较了新辅助放疗、新辅助放化疗与单纯手术的疗效，结果表明，组间生存率未见明显差异，但术前放化疗较单纯术前放疗可以更明显缩小肿瘤体积，并且与单纯手术组相比不增加手术风险。Stiles和Boonstra比较了单纯手术和新辅助放化疗，均发现新辅助放化疗能明显提高患者术后生存率。Sjoquist 综合了24 项临床对照试验，结果表明，与单纯手术相比，新辅助放化疗和新辅助化疗均可明显提高术后生存率，但新辅助放化疗和新辅助化疗间并未发现生存率差异。Merritt的临床试验结果表明，新辅助放化疗并不增加手术并发症。McKenzie比较了单纯根治性放化疗和新辅助放化疗加手术治疗，发现新辅助放化疗加手术组生存率明显高于对照组。Kranzfelder综述了近期比较新辅助治疗、单纯手术和单纯根治性放化疗的随机对照试验，结果表明，新辅助治疗组在生存率上有明显优势，且并不增加手术并发症，而单纯根治性放化疗与另两组相比无生存优势，但治疗相关并发症发生率较低。上述研究都充分肯定了新辅助治疗在食管癌综合治疗中的地位。

　　局部晚期食管癌

　　既往局部晚期食管癌一般被看作是手术禁忌，但Makino在T4患者中比较了根治性放化疗和新辅助放化疗加手术治疗，结果发现新辅助放化疗加手术组在局部控制和短期生存方面占优，提示综合治疗在局部晚期肿瘤治疗过程中的价值。

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　　复发食管癌或放化疗后残留食管癌

　　Morita发现，对放化疗后残留食管癌或局部复发食管癌，若能做到R0 切除，则挽救性手术可以明显改善生存率，但如果不能做到R0 切除，则对生存无明显帮助，这一结果表明，选择性挽救性手术（Salvage  Surgery）对于复发或残留肿瘤是有积极意义的。而Watanabe发现，对于食管术后颈部淋巴结复发的患者，行挽救性颈淋巴结清扫可明显延长患者生存时间。

　　食管癌手术相关研究进展

　　图 食管癌手术

　　近年来，微创手术的浪潮席卷全球，食管癌手术也迅速跨入微创手术的行列（MIE），但食管手术是否能真的做到微创以及能否达到与开放同样的根治效果一直存在争议，对此，人们进行了大量的研究。

　　Yamasaki比较了手辅助腹腔镜手术和开放手术，发现在手术时间、淋巴结清扫数目、术后并发症方面均无差别，但在术中出血和术后血液炎症因子水平上，手辅助腹腔镜手术显著低于开放手术，提示MIE 手术的手术安全性可以保证。而Sundaram、Singh和Kinjo的研究进一步对患者进行了随访，发现与开放手术相比，MIE在远期生　　存、生活质量上无显著差异，还可明显减少术中输血及术后肺部并发症，提示MIE 优于开放手术。Zingg的研究也发现，MIE是术后肺部并发症的保护因素。Weksler 则　　比较了最近兴起的机器人手术和MIE 手术，发现两种手术方式在围术期指标上未见明显差别。

　　但上述研究均不是随机对照试验，由于MIE手术在病例选择上可能和开放手术存在偏倚，可能导致结果的不可靠。

　　目前法国已经开始了全球范围内第一项针对MIE和传统开放食管手术的真正随机对照的Ⅲ期临床试验，试验两组设置分别为腹腔镜游离胃＋开胸食管切除＋二野淋巴结清扫组和传统上腹＋右胸＋二野淋巴结清扫组。相信在不久的将来我们就可以得到关于MIE更加客观的评价。

　　虽然MIE 手术正受到越来越多的关注，但我们应该更冷静地看待它，我们应该看到MIE 也有如下的局限：①对术者技术和设备的要求较高，如条件不足，则可能明显延长手术时间并增加手术风险；②MIE对于局部晚期的肿瘤切除难度较大。所以我们在刚开始开展MIE手术的时候应该严格筛选患者，避免付出不必要的代价。

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　食管癌分期系统的改进

　　2009年，国际抗癌联盟（UICC）与美国癌症联合会（AJCC）联合推出了第7版恶性肿瘤TNM分期标准，并于2010年1月开始实行。新的第7 版TNM分期系统和第6版相比，首次采用循证医学及全新的统计学模型，以实际观察的生存结果为根据，通过寻找可能的预后因素，进一步优化了TNM分期。在制定过程中，该组织邀请了亚洲国家的学者参与，纳入了1/3的食管鳞癌病例，包括了食管胃交界部癌，将鳞癌和腺癌区别对待，进行了分别的分期。

　　新的分期系统重新定义了T、N、M，又特别增加了组织类型、分化程度，并将分期细化为0、ⅠA、ⅠB、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、Ⅳ期，使新的分期系统更加细致和准确，可更好地预测食管癌患者手术切除治疗的预后。同时，N分期改按淋巴结转移的数目来进行分期，分为N0（无淋巴结转移）、N1（1~2个淋巴结转移）、N2（3~6个淋巴结转移）和N3（≥7个淋巴结转移）。

　　新分期系统发布后，研究者对其进行了检验并对新老系统进行了比较，发现对于手术患者来说，第7版分期较第6版分期能更准确地预测患者的预后。但新分期系统虽较前有明显改进，仍存在很多不足。

　　1. 由于新的分期系统制定大部分来源于接受手术治疗患者的病例信息，故新分期体系不适用于非手术治疗、姑息切除及手术探查的患者，不适用于单纯手术治疗的T4 和M1 的患者，也不适用于按头颈部肿瘤治疗的食管癌颈段的患者。Nomura的研究发现，第7版分期系统对于接受单纯放化疗患者预后的预测不如第6版准确。

　　2. 新分期体系未规定每台手术需要清扫的淋巴结个数，对于淋巴结转移个数的界值也存在争议。Yang 提出，N 应该界定为N0（0 个淋巴结转移），N1（1 个淋巴结转移），N2（2~3个淋巴结转移）和N3（4或更多淋巴结转移）。

　　3. 新分期体系未纳入淋巴结转移区域的信息。我们通过对236例患者资料的分析发现，不仅淋巴结转移个数，淋巴结转移的区域也应该被纳入更新一版的 TNM分期系统中，按照淋巴结转移的范围（无转移、1野转移、≥2野转移）来修订食管癌TNM分期的N 分级, 能够更好、更为合理地反映食管癌切除手术患者的预后。

　　除了第7版分期体系的固有局限外，更多研究者还为更新一版的系统制定提出了更多的意见。Waraich 发现脉管浸润（vascular invasion）与食管癌患者预后无明显相关性，建议不要将其纳入更新的分期系统中。Wang的研究则表明，肿瘤的长度体现了肿瘤在食管纵向的扩散，与生存率有明显相关性，应被纳入新的分期系统。而Mine根据解剖学研究证据（食管右后壁的淋巴结容易直接引流至胸导管，而左前壁的淋巴液容易先引流至区域淋巴结）推断，定位于右后壁的肿瘤较容易发生全身转移，因而预后较差。其后，Mine在自己的临床试验中发现，右后食管壁的肿瘤往往具有较低的N分期和较短的无瘤生存时间，而左前食管壁的肿瘤则正好相反，初步证明了自己的理论。这些意见均为TNM分期系统的改进食管癌临床研究指明了新方向。

　　食管癌的靶向治疗及分子标志物研究进展

　　晚期食管癌的预后很差，既往主要能用的治疗只有化疗，但近年来随着靶向治疗理念的兴起以及靶向治疗在肺癌、甲状腺癌、乳腺癌等多种肿瘤的治疗中取得良好效果的前景下，食管癌的靶向治疗研究也进入了一个快速发展的阶段。虽然近期有很多靶向治疗的项目投入研究，但到目前为止，唯一被临床证明有效的靶向治疗药物只有针对2 型人表皮生长因子受体（HER2/Neu）基因的一种药物。

　　靶向治疗的发展需要依赖肿瘤分子标志物的研究，而食管癌分子标志物的研究恰好是目前食管癌基因研究的热点，每年有大量基于食管癌分子标志物的文章发表，如桩蛋白、Oct4等很多分子的表达都与食管癌有明显相关性，而细胞周期蛋白D1、肌球蛋白ⅡA 的表达和EGFR 的过表达等都被证实不仅和食管癌有明显相关性，还和食管癌患者的预后有明显关联。

　　但目前食管癌分子标志物研究存在的问题在于，几乎所有的文章都停留在发现分子标志物上，很少有研究者能把发现的分子标志物的研究深入下去，使之最后能运用于临床，这是食管癌基础研究的弱点，但也是我们以后可以加强的地方。