Science子刊：厦门大学陈洪敏团队提出了一种超低剂量X射线诱导的光动力疗用于靶向抑制胶质瘤

高级别神经胶质瘤的扩散和浸润性质对治疗和管理提出了持续的挑战。放射治疗是一种重要的胶质瘤治疗方法，标准放射治疗剂量为60 gray。然而，高剂量放射治疗与对正常组织的辐射诱发的副作用有关。

使用千伏级X射线的闪烁体介导的低剂量x射线诱导的光动力疗法已被证明对多种肿瘤类型有效，而不会对健康组织造成损害。然而，由于光敏剂不能穿过血脑屏障，X射线诱导的光动力疗法尚未在神经胶质瘤中进行探索。

2025年6月11日，厦门大学陈洪敏团队在Science Translational Medicine在线发表题为“Targeted suppression of glioma by ultralow-dose x-ray–induced photodynamic therapy and gold-based nanoclusters in preclinical models”的研究论文，该研究提出了一种超低剂量x射线诱导的光动力疗法，其开发的金基纳米团簇在临床前模型中能够靶向抑制胶质瘤。

该研究提出了一个整合的金纳米簇，包含蛋白质保护的金纳米簇共轭光敏剂和细胞穿透肽。通过活体成像，发现在健康动物中，金纳米簇穿过了完整的血脑屏障，并在两个鼠颅内原位胶质瘤模型中的肿瘤中积聚。在超低剂量x射线治疗(总剂量为2 gray，兆伏x射线)下，使用与临床兆伏放疗相同的方案，金纳米簇有效抑制了神经胶质瘤生长并延长了动物存活时间。此外，在超低剂量x射线治疗下，金纳米簇在原位患者来源的异种移植物胶质瘤模型中有效抑制肿瘤生长，延长动物存活时间。通过肝脏和肾脏排泄消除了金纳米簇，未观察到毒性。这些结果强调了开发具有减少副作用的临床相关神经胶质瘤疗法的新机会。

高级别弥漫性神经胶质瘤是最具侵袭性的脑肿瘤类型之一，并且与高发病率和死亡率相关。高级别胶质瘤的弥漫性和浸润性给治疗和管理带来了持续的挑战。目前，手术是神经胶质瘤的标准治疗方法，其次是高剂量放疗和化疗。然而，对脑肿瘤的高剂量辐射[~60 Gy(gray)]会对正常组织产生辐射诱发的副作用。此外，正常脑实质内的浸润性肿瘤细胞没有得到充分治疗，因为这些残留的肿瘤细胞受到血脑屏障(BBB)的保护。临床证据表明，几乎所有神经胶质瘤病例的许多肿瘤区域都有完整的血脑屏障，这使得有效的治疗剂量无法到达神经胶质瘤的所有区域。考虑到胶质瘤患者的不良预后，迫切需要安全有效的治疗方法。

之前有报道称，低剂量X射线诱导的PDT (X-PDT)结合了PDT和RT，可对抗辐射细胞进行精确治疗，对周围组织的副作用最小。在重新审视X-PDT的概念后，大多数先前的研究是在实验室中使用千伏(kV)放射治疗进行的，与临床兆伏(MV)放射治疗相比，其具有不同的主要相互作用机制，并需要不同的程序。由于kV能量的穿透深度有限，并且缺乏临床计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)使用的目标体积配准和描绘，这些尝试导致对正常组织的不可接受的毒性和对皮肤的损伤。此外，越来越多的临床证据表明，脑肿瘤中完整血脑屏障的存在阻碍了全身治疗向肿瘤所有区域的有效传递。这些问题可以解释为什么缺乏使用X-PDT治疗脑肿瘤的研究，尽管它具有高穿透性和对周围组织副作用最小的优点。

低剂量X-PDT抑制了荷瘤小鼠原位PDX胶质瘤的生长（图源自Science Translational Medicine ）

胱甘肽(GSH)保护的金纳米团簇(AuNCs)具有类似发色团的离散能量状态和独特的几何结构，具有优异的x射线吸收。发光和表面配体的灵活性允许操纵AuNCs的生物化学和生物物理特性。GSH很容易通过BBB中的GSH转运蛋白穿过完整的BBB，并用于最近完成的多种脑癌适应症的1/2a期临床试验。

该研究开发了整合蛋白保护金纳米簇( gold clustoluminogen )的新型疗法，通过偶联光敏剂和细胞穿透肽突破血脑屏障(BBB)，在两种原位胶质瘤小鼠模型和患者来源异种移植(PDX)模型中证实，仅需临床级兆伏X射线(MV X-ray)超低剂量(总2 gray)即可显著抑制肿瘤。令人振奋的是，仅用临床放疗设备发射的兆伏X射线(MV X-ray)，以超低总剂量2 gray（相当于标准放疗剂量的1/30）进行照射，就成功激活了X射线诱导的光动力疗法(X-PDT)。在两种原位小鼠模型和患者来源肿瘤(PDX)模型中，肿瘤生长被强力遏制，实验动物生存期显著延长。更关键的是，这种纳米颗粒可通过肝肾代谢清除，全程未见毒性反应。该突破性研究首次实现三大创新：突破BBB的药物递送、超低剂量放疗增效、临床级设备兼容性，为胶质瘤治疗开辟了"减毒增效"的新路径。

参考信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq5331