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病例报道:一例青年女性高血糖的诊断与治疗

2020/2/24 作者:陈康   来源:CK医学科普 我要评论1
Tags: 病例报道  糖尿病  

女性,34岁,高血糖,在这家医院的糖尿病诊所接受高血糖的评估。

  • 在本次就诊前的11年,常规实验室评估的血糖水平为126mg/dl(7.0mmol/L),这是作为年度体检的一部分发现的。病人记不起在进行检测时她是否禁食。一年后,空腹血糖水平为112 mg/dl或6.2mmol/L(参考范围,< 100 mg/dl或<5.6mmol/L)。

  • 在此次就诊前9年,随机获得的血糖水平为217 mg/dl(12.0mmol/L),患者报告多尿。当时,糖化血红蛋白水平为5.8%(参考范围,4.3-5.6);血红蛋白水平正常。一年后,糖化血红蛋白水平为5.9%。身高165.1 cm,体重72.6 kg,体重指数(体重指数;以kg为单位的体重除以以米为单位的身高的平方)26.6。病人被诊断为糖尿病前期,并被转介给营养学家。她改变了饮食,在6个月的时间里减掉了4.5 kg体重;糖化血红蛋白水平为5.5%。

  • 在此次就诊6年前,病人怀上了她的第一个孩子。她怀孕前的体重指数是24.5。在妊娠26周时,1小时口服葡萄糖激发试验的结果(即,在非持续状态下口服50克葡萄糖负荷1小时后获得的血糖水平)为186 mg/dl或10.3mmol/L(参考范围,<140 mg/dl或<7.8mmol/L)。她拒绝了3小时口服葡萄糖耐量试验;推定为妊娠糖尿病(gestationaldiabetes)。据此要求遵循妊娠期糖尿病的膳食计划,并在妊娠期间接受胰岛素治疗。进行了一系列胎儿生长和监测的超声检查。在妊娠34周时,胎儿腹围在胎龄的第76个百分点。羊水过多发生在妊娠37周。该婴儿出生于妊娠第39周+3天,出生时体重为3.9 kg,出生后出现低血糖,随后症状消失。产后6周,患者的空腹血糖水平为120 mg/dl(6.7 mmol/L),2小时口服葡萄糖耐量试验的结果(即在空腹状态下口服75克葡萄糖负荷后2小时获得的血糖水平)为131 mg/dl(7.3 mmol/L;参考范围,< 140 mg/dl)。产后三个月,糖化血红蛋白水平为6.1%。建议改变生活方式以预防糖尿病。

  • 在此次就诊前四年半,病人怀上了她的第二个孩子。她孕前的体重指数是25.1。怀孕5周时,她血糖水平升高。胰岛素治疗在妊娠6周开始,在妊娠期间有低血糖发生。进行了一系列胎儿生长和监测的超声检查。在妊娠28周时,胎儿腹围在妊娠年龄的第35个百分点,羊水水平正常。妊娠38周引产;这个孩子出生时重2.6 kg。据报道,新生儿出生后血糖水平稳定。产后6周,患者的空腹血糖水平为133 mg/dl(7.4 mmol/L),2小时口服葡萄糖耐量试验的结果为236 mg/dl(13.1 mmol/L)。患者被诊断为2型糖尿病;建议改变生活方式。产后三个月,糖化血红蛋白水平为5.9%,体重指数为30.0。在接下来的两年里,她遵循低碳水化合物饮食和定期锻炼计划,并自我监测血糖水平。

  • 在此次就诊的两年前,病人怀上了她的第三个孩子。血糖水平再次升高,胰岛素治疗在妊娠早期开始。她有低血糖发作,导致整胰岛素方案调整。该婴儿出生于妊娠第38周+5天,出生时体重为3.0 kg,并在出生后48小时出现低血糖。第三个孩子出生后,患者开始接受二甲双胍治疗,尽管将治疗调整到最大剂量,但二甲双胍对糖化血红蛋白水平没有影响。

  • 在此次就诊1年前,病人怀上了她的第四个孩子。胰岛素治疗在妊娠早期再次起始。病人报告说有低血糖发生。羊水过多。孩子出生时是妊娠38周+6天,体重3.5kg。病人在这家医院的糖尿病诊所寻求治疗,以澄清她的诊断。

该患者报告称遵循低碳水化合物饮食,每周锻炼5天。没有疲劳、食欲改变、视力改变、胸痛、气短、多饮或多尿。没有贫血、胰腺炎、多毛症、近端肌肉无力、易擦伤、头痛、出汗、心动过速、胆结石或腹泻的病史。月经正常。她没有发现其面部特征或手脚大小有任何变化。

病人有痤疮和腰痛的病史。她唯一的药物是二甲双胍。她没有已知的药物过敏。她和丈夫及四个孩子住在新英格兰的一个郊区社区,并担任管理人员。不吸烟,也不使用违禁药物,而且很少喝酒。

患者为非西班牙裔白人,两位祖母都患有2型糖尿病。她的父亲患有高血压,超重,并在50岁时被诊断为2型糖尿病。其母亲没有超重,在48岁时被诊断为2型糖尿病。病人有两个姐妹,她们都没有糖尿病或妊娠糖尿病史。没有血色病家族史。

经检查,病人一般情况良好。血压为126/76mmHg,心率为每分钟76次。体重指数为25.4。体检正常。糖化血红蛋白水平为6.2%。

随后进行了诊断测试。


鉴别诊断


Miriam S. Udler医生:

我意识到这个病例的诊断,并参与了这个病人的诊治。这位健康的34岁女性,其体重指数略高于正常范围的上限,从24岁开始就有不同程度的高血糖病史。当她没有怀孕时,她接受了短期的生活方式措施和二甲双胍治疗,并保持了良好的血糖控制水平。在考虑这种情况时,描述高血糖的程度并考虑其可能的原因是有帮助的。

表征高血糖症(高血糖特征)


该患者的高血糖在两种情况下达到了诊断糖尿病的阈值:

  • 当她25岁时,她具有随机获得的217mg/dl的血糖水平并伴有多尿症(糖尿病定义为≥200mg/dl或≥11.1mmol/L并伴有症状);

  • 当她30岁时,她同样在空腹血糖水平为133 mg/dl(糖尿病定义为≥126mg/dl),2小时口服葡萄糖耐量试验结果为236 mg/dl(糖尿病定义为≥200 mg/dl)。

在这两种情况下,她的糖化血红蛋白水平都在糖尿病前期范围内(定义为5.7-6.4%)。在确定糖尿病的诊断时,各种血糖研究和糖化血红蛋白检测可能会提供不一致的信息,因为这些检测对该诊断具有不同的敏感性,其中糖化血红蛋白检测是最不敏感的(Diabetes Care 2010; 33: 562-8. )。此外,也存在糖化血红蛋白水平可能不准确的情况;例如近期接受过输血或者可能伴有改变红细胞寿命的疾病,如贫血、血红蛋白病或妊娠。该患者在获得糖化血红蛋白测量值时,不存在这些疾病。此外,由于糖化血红蛋白水平反映了典型的3个月期间的平均葡萄糖水平,如果血糖控制最近发生变化,则可能与时间定点血糖测量不一致。该患者长期轻度高血糖,但根据记录的血糖水平符合糖尿病标准。

糖尿病

1型和2型糖尿病

既然我们已经将患者的高血糖症描述为符合糖尿病的标准,考虑可能的类型是很重要的。超过90%的成年糖尿病患者为2型糖尿病,这是由于在胰岛素抵抗的情况下经常发生的β细胞胰岛素分泌的逐渐丧失。该患者被诊断为2型糖尿病;另外,一些糖尿病患者可能在不具有1型糖尿病特征的基础上被诊断为2型糖尿病,1型糖尿病的特征在于胰腺β细胞的自身免疫破坏,这导致胰岛素依赖性的快速进展,并且在诊断时经常出现酮症酸中毒。
在美国,1型糖尿病约占所有成人(≥18岁)糖尿病病例的6%,其中80%的病例是在患者20岁之前诊断的。由于该患者的糖尿病在至少9年的时间内基本上没有进展,因此她很可能没有1型糖尿病。因此,她被诊断为2型糖尿病并不令人惊讶,但是还有其他几种类型的糖尿病需要考虑,特别是因为她的病例的某些特征与2型糖尿病的典型病例不相符,例如诊断时的年龄、体重指数接近正常但仍存在高血糖症,以及多年来她所患疾病的轻度和非进展性。

不常见的糖尿病类型

成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)是一种轻度自身免疫性糖尿病,该患者应考虑。然而,关于LADA是否真正代表了一种不同于1型糖尿病的实体存在争议(Diabetes Metab J 2018; 42: 451-64.)。1型糖尿病患者和LADA患者通常都具有高水平的糖尿病相关自身抗体;然而,LADA被定义为发病年龄较大(通常> 25岁)和胰岛素依赖进展较慢(超过6个月)。该患者未接受糖尿病相关自身抗体检测。因此安排这些测试来帮助评估LADA,但此诊断并非需要考虑的主要诊断,因为她诊断时年龄很小,而且至少有9年的非进展性临床过程。
如果患者的糖尿病仅限于妊娠,我们可以考虑妊娠糖尿病,但她在妊娠之外有高血糖症。几种药物可导致高血糖症,包括糖皮质激素、非典型抗精神病药物、癌症免疫治疗、一些抗逆转录病毒治疗,以及移植中使用的免疫抑制剂。但是,该患者没有接受任何这些药物。糖尿病的另一个原因是胰腺破坏,例如囊性纤维化、肿瘤或胰腺炎,但这些都不存在。根据病史、症状回顾和体格检查,认为该患者不太可能出现继发性内分泌紊乱,包括皮质醇分泌过多、生长激素分泌过多和嗜铬细胞瘤。

单基因糖尿病

最后一个要考虑的类别是单基因糖尿病,它是由单个基因的改变引起的。单基因糖尿病的类型包括MODY、新生儿糖尿病和综合征型糖尿病。单基因糖尿病占儿童糖尿病病例的1%至6% ,约占成人病例的0.4%。新生儿糖尿病通常在出生后6个月内诊断出来;单基因糖尿病的综合征形式具有其他异常特征,包括特定的器官功能障碍。这两种情况都不适用于这个病人。

MODY

MODY是一种常染色体显性疾病,其特征为原发性胰腺β细胞功能障碍,可导致青春期或成年早期诊断的轻度糖尿病。早在1964年,术语“青少年的成人起病型糖尿病maturity-onset diabetes of theyoung”就被用来描述缓慢进展至使用胰岛素 (与1型糖尿病的快速进展相比)方面类似于成人起病2型糖尿病的病例,但是发生在相对年轻的患者中。几个基因引起不同形式的MODY,其具有指导治疗的特定疾病特征,因此MODY是临床上重要的诊断。大多数形式的MODY导致孤立的异常血糖水平(与综合征型单基因糖尿病不同),这种表现导致其经常被误诊为1型或2型糖尿病。

MODY的遗传基础

虽然至少有13个基因与MODY有关,但3个基因占大多数病例:

  • GCK编码葡萄糖激酶

  • HNF1A编码肝细胞核因子1A

  • HNF4A编码肝细胞核因子4A

与GCK相关的MODY(称为GCK-MODY)的特征是自出生以来就存在的轻度、非进展性高血糖症,而与HNF1A和HNF4A相关的MODY(分别称为HNF1A-MODY和HNF4A-MODY)的特征是糖尿病发生过,通常在青少年早期或年轻成年期,最初是轻度的,然后发展到受影响的患者可以在诊断前就接受胰岛素治疗。

在GCK-MODY患者中,遗传变异降低了葡萄糖激酶的功能,葡萄糖激酶是胰腺β细胞中的一种酶,起葡萄糖传感器的作用,并控制葡萄糖进入糖酵解途径的速率。结果,对葡萄糖诱导的胰岛素分泌的敏感性降低导致无症状的轻度空腹高血糖症,空腹血糖水平的正常范围向上移动至100至145 mg/dl(5.6至8.0 mmol/L),还导致餐后血糖水平向上移动,但保持严格的调节(图1)。13这种轻度高血糖症不被认为是糖尿病并发症的诱因,14通过治疗基本上没有改变,15并且不需要妊娠以外的治疗。

图1 该患者的GCK-MODY特征

提示该患者MODY的主要特征是:在诊断为糖尿病时年龄小于35岁;有很强的糖尿病家族病史,具有常染色体显性遗传特征;以及尽管血糖高,但体重指数近似正正常这些特征根都不能作为绝对的标准。MODY是由单个基因介导的胰腺β细胞功能破坏引起的。在与GCK基因相关的MODY(称为GCK-MODY)中,葡萄糖激酶功能障碍会导致全天血糖水平轻度上升且无治疗必要(NEngl J Med 2001; 345: 971-80.)。在系谱中,圆圈代表家庭的女性成员,方形代表家庭的男性成员。受糖尿病影响的家庭成员为蓝色,未受影响为绿色。箭头指示患者。

与GCK-MODY相反,HNF1A-MODY和HNF4A-MODY的障碍导致进行性高血糖症,最终导致治疗。最初,可能有正常的空腹血糖水平和餐后血糖水平的高峰值(变化>80 mg/dl或>4.4 mmol/L)。如患者已经开始使用胰岛素治疗,通常在进行MODY的诊断后停止胰岛素治疗,用口服药物治疗。需要注意的是,HNF1A-MODY或HNF4A-MODY患者通常对磺脲类药物治疗敏感(Lancet 2003;362: 1275-81.),也可能对GLP-1RA治疗有反应(Diabetes Care 2014; 37: 1797-805.)。

该患者在35岁前被诊断为糖尿病,有数代糖尿病家族史,且不肥胖。这些特征提示为MODY,但并不代表此为该疾病的绝对标准(图1)。糖尿病相关自身抗体的阴性检测将进一步增加MODY的可能性。有多种方法可以使用在线计算器计算患者发生与GCK、HNF1A或HNF4A相关的MODY风险(www.diabetesgenes.org/mody-probability-calculator),我们估计该患者发生MODY的概率至少为75.5%。需要进行基因检测来确认这一诊断,并且在MODY风险增加的患者中,多基因Panel检测已被证明是具有性价比的。


Miriam S. Udler医生的诊断

青少年的成人起病型糖尿病(MODY),很可能是由GCK变异引起的。

诊断检测

Christina A. Austin-Tse医生:对与MODY相关的五个基因进行了诊断性测序。在GCK基因(NM_000162.3)中发现了一个临床上有意义的变异: c.787T→C的变化导致了p.Ser263Pro错义突变。对文献和变异数据库的审查显示,该变异以前已在至少三名早发性糖尿病患者中被发现,并在两个家族的至少三名受影响成员中与疾病分离(GeneDx:个人交流)。此外,该变异在大型人群数据库中很少见,发生在gnomAD(GenomeAggregation Database ,gnomAD,https://gnomad.broadinstitute .org/ )数据库中128,844个欧洲染色体中仅有1个,这一特征与致病作用一致。尽管263位的丝氨酸残基不是高度保守的,但多项体外功能研究表明,p.Ser263Pro突变对葡萄糖激酶的稳定性有负面影响。因此,该突变符合归类为“可能致病”的标准(Genet Med 2015; 17: 405-24.)。如前所述,GCK-MODY的诊断符合该患者的临床特征。在随后对其他家庭成员的检测中,在患者的父亲和第二个孩子身上发现了相同的“可能致病”突变,这两个孩子都有高血糖症的记录。

管理探讨

Udler医生:

在这个病人中,GCK-MODY的诊断意味着血糖水平轻度升高对于她是正常的。她可以停止服用二甲双胍,因为停用二甲双胍预计不会显著改变她的糖化血红蛋白水平(Diabetologia2018; 61: 2520-7.),并且她没有糖尿病并发症的风险(JAMA2014; 311: 279-86.)。但是,她应该继续保持健康的生活方式。尽管GCK-MODY患者通常不会在妊娠期外接受高血糖治疗,但可能需要在妊娠期间接受治疗。

对于患者而言,除MODY外,还可能合并1型或2型糖尿病,因此应根据对一般人群的建议对该患者进行糖尿病相关筛查(例如糖尿病的危险因素,如肥胖)。由于与GCK-MODY相关的轻度高血糖症无症状(可能与该患者过去描述的多尿症无关),如高血糖症症状出现,如多尿、多饮或视力模糊,应提示需要额外进行评估。在GCK-MODY患者中,糖化血红蛋白水平通常低于7.5%,因此高于该阈值或糖化血红蛋白水平的突然大幅增加可能表明由另一原因引起的伴随性糖尿病,需要对其进行评估和治疗。

该患者的家庭成员有相同GCK变异体的风险,其后代有50%的机会从受影响的父母那里遗传突变。由于与GCK-MODY相关的高血糖症从出生时就存在,因此有必要仅对已证实有高血糖的家庭成员进行基因检测。因此为病人的父母和第二个孩子提供了特定位点的基因检测。

Meridale V. Baggett医生: 

Powe医生,如何治疗处于妊娠期的患者?

Camille E. Powe医生:

在患者第一次怀孕期间,常规筛查导致了妊娠糖尿病的推定诊断,这是妊娠高血糖症的最常见原因。妊娠高血糖症与不良妊娠结局相关,治疗可降低这种结局的风险。两种最常见的并发症--胎儿过度生长(可导致产伤、肩难产和剖宫产风险增加)和新生儿低血糖症--被认为是胎儿高胰岛素血症的结果。母体葡萄糖可自由转运穿过胎盘,过量的葡萄糖增加了胎儿胰腺的胰岛素分泌。在胎儿时期,胰岛素是一种有效的生长因子,子宫内高胰岛素血症的新生儿在出生后的头几天通常会继续分泌过多的胰岛素。在糖尿病孕妇的治疗中,我们力求严格控制血糖,空腹血糖水平< 95mg/d或<5.3 mmol/L;餐后2小时血糖水平< 120 mg/dl,以降低此类和其他高血糖相关不良妊娠结局的风险。

图2 .胎儿GCK-MODY

母体血糖水平与胎儿生长关系的影响

当由胎儿携带突变时,导致GCK-MODY的致病突变可改变母体高血糖症与胎儿高胰岛素血症和胎儿过度生长的通常关系。在相同的孕妇血糖水平下,受GCK-MODY(突变)影响的胎儿的胰岛素分泌要比未受影响的胎儿低。高血糖母亲的胎儿如不受GCK-MODY(突变)的影响,通常会出现胎儿过度生长的情况(图A)。GCK-MODY高血糖母亲的研究表明,当胎儿具有母亲GCK变异体时,尽管母亲高血糖,胎儿的生长仍是正常的(图B)。当胎儿不受GCK-MODY(突变)影响时,治疗母体高血糖的目标是建立正常血糖,以使胎儿胰岛素水平和生长正常化(图C);考虑到遗传决定的孕妇血糖调定点升高,在孕妇GCK-MODY情况下能否实现血糖正常存在争议。在母亲血糖正常的情况下,受GCK-MODY(突变)影响的胎儿可能有胎儿生长受限的风险(图D)。

在患者第一次妊娠孕晚期,产科超声检查显示胎儿腹围在妊娠年龄的第76百分位,以及羊水过多,应为胎儿暴露于母体高血糖症的迹象。涉及GCK-MODY家庭的病例系列,显示母体高血糖症对胎儿的影响取决于胎儿是否遗传了致病性GCK突变。未遗传母体突变的胎儿可能由于胎儿高胰岛素血症而过度生长(图2A)。相比之下,尽管母亲高血糖,但遗传突变的胎儿没有过度生长,出生时体重接近胎龄平均值,这可能是因为突变导致(胎儿)胰岛素分泌减少(图2B)。从父亲那里遗传了GCK-MODY并且母亲血糖正常的胎儿会出现生长不良,最可能的原因是当胎儿和母亲血糖正常时,胎儿因遗传了突变导致胰岛素分泌低于正常水平(图2D)。本病例因为胎儿过度生长和羊水过多发生在第一次怀孕期间,并且新生儿在出生后出现低血糖,该患者的第一个孩子可能不受GCK-MODY的影响。

根据对饮食调整后未达到糖尿病孕妇的血糖目标,患者在怀孕期间接受了胰岛素治疗。在她第二次怀孕时,在妊娠前三个月发现高血糖后,治疗开始得很早。因为她在任何一次怀孕期间都没有得到GCK-MODY的诊断,所以在产科治疗期间没有考虑到这种情况。对于已知GCK-MODY的孕妇,治疗是否影响高血糖相关不良妊娠结局的风险存在争议,几个病例系列显示,无论母亲是否接受胰岛素治疗,未受(突变)影响的新生儿的出生体重百分比保持一致(Acta Diabetol2019; 56: 405-11.)。证据表明,在使用药物治疗的GCK-MODY患者中,可能很难克服遗传决定的血糖设定点(Diabetologia2018; 61: 2520-7.),且受影响的患者可能在血糖水平正常时出现低血糖症状,因为存在增强的反调节反应(Mol Metab 2018;17: 17-27.)。尽管如此,在可能的范围内,为了降低胎儿过度生长的风险和葡萄糖水平轻度升高的其他后果(图2C),安全降低GCK-MODY孕妇的血糖水平是可取的(图2C)(Endocrine 2019; 65: 53-60. J Diabetes Investig2019; 10: 1586-9.)。

相反,有证据表明,如果胎儿受到(突变)影响,降低患有GCK-MODY的孕妇的血糖水平可能导致胎儿生长受限(图2D)(Acta Diabetol 2019; 56: 405-11. Am J Obstet Gynecol2001; 185: 240-1.)。在该患者的第二次妊娠期间,她在妊娠前三个月开始接受胰岛素治疗,其女儿的出生体重接近这一结果,并与该子女GCK-MODY的最终诊断一致。

专家意见建议,在GCK-MODY孕妇中,胰岛素治疗应该推迟到妊娠中晚期通过超声检查评估胎儿生长时进行。如果有胎儿过度生长的证据,则认为胎儿不受GCK-MODY的影响(无GCK突变),并开始胰岛素治疗(DiabetesCare 2015; 38: 1383-92.)。就妊娠期胰岛素治疗的潜在风险和益处而言,对GCK-MODY妇女进行咨询后,我有时会使用一种策略,即使用相对于妊娠期常用目标宽松的改良血糖目标,从妊娠早期开始治疗高血糖症。该策略试图平衡受(突变)影响的胎儿生长受限风险(以及母亲低血糖症),以及降糖治疗对未受(突变)影响的胎儿   的潜在获益。

随访

Udler医生:患者停止服用二甲双胍,随后糖化血红蛋白水平保持不变,为6.2%。她的父亲和5岁的女儿(第二个孩子)都被检测出相同的GCK突变。她父亲的体重指数为36,糖化血红蛋白水平为7.8%,所以我建议他除了GCK-MODY外,极为可能患有2型糖尿病。他目前正在接受二甲双胍和生活方式措施的治疗。病人的女儿现在有了一个明确的诊断来解释她的高血糖症,考虑到她的年龄很小,这将有助于防止误诊为1型糖尿病,并且对其未来任何怀孕的管理都很重要。在考虑怀孕之前,她可能不需要任何GCK-MODY的医学随访。

最终诊断

由GCK突变引起的青少年的成人起病型糖尿病(MODY)。



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2020/2/24 8:39:34 回复

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