2020 WCGIC 晚期结直肠癌研究解读

2020-07-27 Linda 肿瘤资讯

由欧洲肿瘤内科学会主办的世界胃肠道肿瘤大会(WCGIC)在线上举行。肠癌专场公布3个LBA研究,6个口头报告,20个短口头报告。部分探索性研究仍值一读,或许能为广大临床工作者开展晚期肠癌研究提供参考。

由欧洲肿瘤内科学会主办的世界胃肠道肿瘤大会(WCGIC)在线上举行。肠癌专场公布3个LBA研究,6个口头报告,20个短口头报告(Short Oral)。相比ASCO,虽然本届WCGIC并无重磅研究数据公布,但部分探索性研究仍值一读,或许能为广大临床工作者开展晚期肠癌研究提供参考。

BRAF突变靶向治疗热度延续:BEACON方案用于一线治疗有限数据公布

本次WCGIC大会延续了BRAF突变靶向治疗热度,共4份研究数据报告,包括:LBA5,公布ANCHOR研究早期数据;LBA7,BEACON研究CEA亚组分析;SO-21,BEACON研究中两药联合方案的不良反应管理;SO-25,艾立布林治疗BRAF V600E 突变的早期数据。

ANCHOR研究是一项单臂、Ⅱ期研究,探讨BEACON方案能否在BRAF V600E靶向一线治疗赢得一席之地。计划入组90例RAS野生型、BRAF V600E突变晚期肠癌患者,接受BEACON研究中三靶联合方案治疗(Encorafenib + Binimetinib + 西妥昔单抗),以研究者评估的客观缓解率(ORR)作为主要终点。研究入组已经完成,共计95例患者,本次公布的是第一阶段41例患者的分析数据。数据分析截止到2020年2月6日。主要终点来看,ORR为50%(95%CI 34%~66%),疾病控制率(DCR)为85%;无完全缓解(CR),部分缓解(PR)20例(50%),疾病稳定(SD)14例(35%)。中位无进展生存期(PFS)为4.9个月(95%CI 4.4~8.1个月)。安全性方面与BEACON研究类似,无预期外毒性。≥3级不良事件(AE)发生率为68%,常见为腹泻(15%)、贫血(12%)、急性肾损伤(12%)、恶心(7%)、腹痛(5%)。

ANCHOR研究是第一项在BRAF V600E突变人群中探索一线靶向联合治疗的前瞻性研究。研究入组患者是预后较差人群[中位年龄较高(67岁)、老年患者比例较高(≥65岁占61%)、78%至少有2个器官转移、51%有腹膜转移],ORR仍达到50%,中位PFS为4.9个月,值得我们等待2021年发布第二阶段数据。

LBA7是在大会后期增补的口头报告,分析BEACON研究中CEA水平与治疗结局关系。依据患者基线CEA水平,分为三个亚组:T1,≤8 μg/L;T2,8~66 μg/L;T3,>66 μg/L。基线CEA水平越低,意味肿瘤负荷越小,预期总生存期(OS)更长,在三靶、双靶组均观察到类似趋势;而在对照组,除T1组OS较好以外(9.5个月),T2和T3中位OS相似,均为4.8个月,提示CEA基线水平大于8 μg/L人群,接受常规治疗方案后OS并无显着提高。在基线CEA水平较高的患者中,靶向联合组对CEA改善更为显着,第二周期时52%~60%患者有所改善,对照组为1%~6%,且CEA改善与更好的OS相关。

BEACON研究者在SO-21短口头报告中介绍Encorafenib联合西妥昔单抗方案中常见不良反应的管理经验。BRAF抑制剂Encorafenib联合西妥昔单抗治疗过程中,常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲乏、食欲减退等,亦常见于晚期患者系统治疗中。在超过3%患者中发生3级及以上不良反应,包括腹泻(3%)、疲乏(4%)、乏力(4%)、贫血(6%)和肠梗阻(5%)。相比对照组,双靶增加了任何级别AE中的皮肤AE(黑色素痣,16%;皮肤干燥,13%;瘙痒,11%)、肌痛(15%)、关节痛(23%)、肌酐降低(54%)和头痛(20%)发生率。因Encorafenib导致的再次发生的2级或首次发生3级AE,需要暂停用药4周;首次发生4级AE,需要考虑永久停药。总体来看,Encorafenib+西妥昔单抗治疗期间发生的不良事件通常为可管理、可逆且很少与停药相关,积极的AE管理可缓解、改善相关不良反应。

来自日本的研究者在SO-25(EPOC1701研究)分享艾立布林在BRAF V600E突变的早期数据。作为一种微管蛋白聚合抑制剂,艾立布林被批准用于晚期乳腺癌治疗。日本研究者在部分患者中观察到接受艾立布林治疗后肿瘤缩小,故发起此研究。研究入组BRAF突变患者,接受艾立布林(1.4mg/m2,第1、8天,21天/周期)作为二线或后线治疗。主要终点是ORR。入组27例患者中,ORR为0%(95%CI 0~13%),DCR 41%(95%CI 22%~61%)。中位PFS 1.4个月(95%CI 1.2~2.8个月),中位OS 5.3个月(95%CI 3.6~8.9个月)。常见AE是中性粒细胞减少(70%)、发热性中性粒细胞减少(22%)、厌食(30%)和脱发(22%)。该研究未达到预设终点,生物标志物分析正在进行中,希望能从中筛选出获益人群。

免疫治疗:MSS人群中新方案的持续探索

1个月前的ASCO大会上KEYNOTE-177闪耀登场,改变微卫星高度不稳定(MSI-H)一线治疗格局。但更大人群的微卫星稳定(MSS)患者中,免疫治疗依然在艰难探索。本次会议公布的MSS人群中数据,包括:O-20,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在pMMR人群一项Ⅰ/ⅠB期研究数据;SO-26,PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂用于BRAF V600E突变人群。

来自美国的研究者Richard Kim在口头报告20中,公布了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的Ⅰ/ⅠB期数据。截止到2020年3月,研究入组28例前线治疗失败的pMMR晚期肠癌患者。研究分为两个阶段:一阶段入组12例患者,治疗方案为纳武利尤单抗240mg q2w,瑞戈非尼剂量递增,依次为80mg、120mg、160mg;二阶段计划入组16例患者,接受纳武利尤单抗240g q2w,16周后480mg固定剂量q4w,联合一阶段确定的瑞戈非尼最大耐受剂量(MTD)。主要终点是确定MTD。在一阶段剂量递增研究中,确定瑞戈非尼推荐剂量为80mg。21例可以评价疗效患者中,ORR为4.8%,一例PR,无CR。DCR为71.4%。中位PFS为4.3个月(95%CI 2.1~15.6个月),中位OS为11个月(95%CI 5.9个月~未达到)。≥3级不良反应主要有皮疹(14.3%)、高血压(14.3%)、贫血(7.1%)。总体来看,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案在MSS患者后线治疗中取得一定疗效,生物标志物分析正在进行中,第二阶段仍在继续入组。期待后续第二阶段完整数据公布。

SO-26主要探索抗PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂在BRAF V600E突变人群中疗效(NCT03668431)。计划入组25例BRAF突变患者,接受Spartalizumab(抗PD-1单抗)400mg q4w,联合达拉非尼 150mg PO BID和曲美替尼2mg PO daily。目前已经入组21例患者,17例MSS,4例MSI。在所有患者中,ORR达到33%,DCR为76%;在未接受过BRAF抑制剂和免疫治疗的MSS人群中,ORR为38%,DCR为92%。3级及以上AE包括脂肪酶升高(14.2%)、血清淀粉酶升高(9.5%)、发热(9.5%)、结肠炎(4.7%)等。配对基线和第15天活检中单细胞RNAseq分析,肿瘤细胞和免疫细胞的基因表达发生变化,细胞毒性T细胞浸润增加,MAPK通路激活肿瘤细胞减少,提示PD-1和靶向抑制剂潜在协同作用。基于此结果,研究扩大入组,再纳入15例MSS BRAF V600E突变晚期肠癌患者,既往未接受过BRAF抑制剂和抗PD-1治疗,期望免疫联合治疗在这部分MSS伴BRAF突变患者中取得突破。

总结本次大会内科进展,BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者预后较差,BEACON研究证实多种靶向药物联合治疗此类患者可行而且获益显着,为此类患者改善生存带来新的希望。本次大会上报告的ANCHOR研究,是第一项在BRAF V600E突变人群中探索靶向联合一线治疗的前瞻性研究,尽管入组患者是预后较差的人群,但ORR仍达到50%,中位PFS为4.9个月,期待在2021年发布第二阶段的数据。在2020 ASCO大会上KEYNOTE-177闪耀登场,从而改变MSI-H一线治疗的格局。但是在更大人群的MSS患者中,免疫治疗依然在艰难探索,除了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案在MSS患者后线治疗中取得一定疗效外, NCT03668431研究探索了抗PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂在BRAF V600E突变人群中的疗效。通过单细胞RNAseq分析,这种治疗策略可以使肿瘤细胞和免疫细胞的基因表达发生变化,细胞毒性T细胞浸润增加,MAPK通路激活肿瘤细胞减少,提示PD-1和靶向抑制剂有潜在协同作用。这种以生物标志物划分不同人群,在免疫微环境更好的潜在获益的MSS人群中,探索不含化疗药物的免疫联合靶向治疗,有可能取得突破性进展,为预后较差的难治性BRAF V600E突变患者提供新的治疗选择。期待未来有更多临床研究的数据发表。

王秀问,主任医师、教授、博士研究生导师,山东大学齐鲁医院化疗科主任,中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国医师协会肿瘤医师分会委员,山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会主委,山东医学会肿瘤学分会副主委,卫健委合理用药专家委员会抗肿瘤药物专业组成员 ,《中国肺癌杂志》、《国际肿瘤学杂志》、《山东大学学报医学版》编委,承担国家自然基金课题2项,发表SCI论文30余篇。



版权声明:
本网站所有注明来源:“梅斯医学”或“MedSci”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言

相关资讯

Science Signaling:口腔细菌导致结直肠癌扩散?

导言:口腔微生物作为人体微生物群的重要组成部分,种类繁多,组成复杂。近日,弗吉尼亚理工大学的研究人员发现,一种常见的口腔细菌会导致结直肠癌细胞的扩散,并揭示了其中的机制。该研究作为封面文章发表在本期《

NAT COMMUN:佘青柏/刘思德合作发现,精氨酸合成酶和MYC共同促进结直肠癌

佘青柏/刘思德团队合作报导,多胺生物合成酶中的精胺合成酶(SMS)在CRC中过度表达。

Nat Commu:结直肠癌近端淋巴结转移,由近到远?

Nature Communications发表了北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院白凡课题组的研究论文:Mapping the spreading routes of lymp

Clin cancer research:曲美替尼联合5-FU CRT治疗晚期直肠癌

曲美替尼于2013年获FDA批准用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。此外,曲美替尼也已获批用于非小细胞肺癌和甲状腺癌。曲美替尼是否也可用于治疗结直肠癌?

【盘点】结直肠癌近期重要原始研究汇总

【1】年轻人中结直肠癌的发病率上升与肥胖患者手术切除的增加相关

Nat Cancer:阻断TNF修正肠道微生物群,可减轻结直肠癌发展

肠道炎症和微生物群是结直肠癌(CRC)病因的两个重要组成部分。然而,目前,我们尚不清楚使用临床相关的抗炎治疗调整炎症是如何影响微生物群的,或者这是否可以影响CRC的结果。