新疫苗创造新突破，但面临“旧”挑战
2017-07-27 fengxiangxin 中国医学论坛报今日肿瘤
美国约翰·霍普金斯大学郑雷教授及中山大学附属肿瘤医院张晓实教授对这两项研究进行深度解读。其中，郑雷教授的点评内容如下。
7月5日，《自然》（Nature）杂志同时刊登了美国和德国两个团队肿瘤特异性疫苗研究的临床Ⅰ期结果。这两项研究的结果显示，在黑色素瘤患者中，两个团队针对患者癌症突变定制的特异性疫苗，均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞应答，使得肿瘤缩小或消失，且未观察到复发。
新疫苗创造新突破，但面临"旧"挑战
这些天在《自然》（ Nature ）杂志上发表的两篇有关肿瘤新抗原疫苗的论文1-2，造成很大的震动，也唤醒了业界对肿瘤疫苗讨论的热情。
其实，肿瘤疫苗的研究已有很长历史。从近一个世纪前的科利毒素（Coley Toxin）到2011年被美国食品与药物管理局（FDA）批准上市的Sipuleucel-T前列腺癌疫苗3，其一直处于肿瘤免疫治疗研发的前沿。但是由于以下3 个原因，肿瘤疫苗研发的过程一直并不顺利：1. 制备过程复杂程度高，以致个体之间重复率差；2. 缺乏评估疗效的方法；3. 缺乏对于肿瘤微环境的认识。
制备过程复杂程度高，个体之间重复率差
肿瘤疫苗是有生化活性的大分子抗原，再加上佐剂，其成分不是单一的。这也决定其制备不同于传统意义的抗肿瘤药物（比如小分子药物和大分子抗体，成分多是单一的）。
在疫苗中，仅就抗原成分而言，单一多肽抗原是不够的，通常是由多抗原成分组成，甚至是由全细胞来提供抗原。这也反映出我们对如何选择抗原认识不足，只能采取"越多越好"的策略以起到"瞎猫碰到死耗子"的作用。再加上各种佐剂以及由各种载体来携带或表达的抗原，更进一步造成了肿瘤疫苗制备的复杂度。因此，在不同临床试验中，甚至同一试验不同患者个体之间，使用同一个疫苗都会出现差异。
由于复杂程度高，即使机理一致，设计和制备的疫苗可能出现天壤之别；通常情况下，患者和医生很可能会因为一个疫苗的效果而对所有同一机理的其他疫苗都不抱希望。
另外，某些疫苗是针对自体抗原或是在体外进行抗原递呈，因此必须做到制备个体化，而疫苗制备的成本因此进一步提高，使得大规模使用难以为继。
缺乏评估疗效的方法
对于肿瘤免疫治疗我们一直缺乏一个全面且客观的疗效评估系统。
我们传统的疗效评估标准是针对化疗药物制定的。通常化疗可以造成肿瘤在短期内缩小，但很多时候，肿瘤在短时效内的缩小，却不一定能转化为生存期的延长。而肿瘤疫苗恰恰相反，由于需要通过在体内从抗原递呈开始的一系列免疫反应后才可能最终产生抗肿瘤效应，因此，尽管肿瘤并未缩小，却有可能带来患者生存期的延长。
正因如此，美国生物制药公司丹德里昂（Dendreon）经历很大的波折并付出诸多努力，才终于说服FDA 和肿瘤药物咨询委员会（ODAC）用总生存期来评价Sipuleucel-T的疗效。这一举措，意义非凡，也为后面免疫检查点抑制剂的研发打开了一条通路。
令人欣喜的是，免疫检查点抑制剂让人看到免疫治疗是可能在短期内缩小肿瘤的，且不同于化疗，其有效率是长时效的。这也提高了我们对肿瘤疫苗的期望度。但是，回顾过去研发的各种疫苗，似乎没有一种肿瘤疫苗令人信服地缩小肿瘤。这也使得疫苗的研发，首选在手术后的患者中进行（这两篇Nature论文的临床试验皆如此），主要用于预防或延迟肿瘤的复发。
与此同时，也产生新的问题--到底是肿瘤疫苗在预防或延迟肿瘤的复发，还是因为患者机体的自身作用，或是切除肿瘤本身使得复发减少？回顾文献，我们发现，许多临床试验（其中部分为随机对照试验 ）的结论均认为是疫苗延长了手术后患者的总体生存期。但是，这些临床试验都有一定的缺陷，或是没有后续研究，或是无法在更大样本的随机对照研究中予以证实。
缺乏对于肿瘤微环境的认识
尽管近年来对肿瘤微环境的认识不断增加，但对其不够了解，却是肿瘤疫苗失败的最主要原因；另一方面，微环境也可能是肿瘤疫苗发展的一个机遇。
肿瘤疫苗只是激活了针对肿瘤抗原免疫反应的第一步，但对于后面的很多步（包括发生在肿瘤微环境中的那些步骤），目前肿瘤疫苗是"无能为力"的。而这些发生在肿瘤中的步骤，是最直接受到肿瘤细胞干扰的，也是肿瘤细胞赖以生存必须干扰的。
对肿瘤疫苗本身就起作用的患者不会很多，因此，只有攻克肿瘤微环境才可能使肿瘤疫苗更好地发挥作用。可喜的是，我们已有一个攻克肿瘤微环境的武器，就是免疫检查点抑制剂。另一方面，肿瘤微环境中需要有识别肿瘤抗原的效应细胞，免疫检查点抑制剂才能起效。而识别肿瘤基因突变而产生的新抗原效应T细胞可能正是关键，因为肿瘤对这些 T 细胞产生耐受的几率小。这就是为什么肿瘤中的基因突变越多，越有可能对免疫检查点抑制剂起效。不过，很多肿瘤由于没有针对肿瘤新抗原的T细胞，因此免疫检查点抑制剂无效。这也是新抗原为基础的肿瘤疫苗有可能比其他肿瘤相关抗原更有效的原因，但这需要进一步的验证。
同时，一些疑问也有待明确。例如在使用新抗原疫苗时，免疫检查点抑制剂是否必需同时使用？对疫检查点抑制剂不敏感的肿瘤，是否应该同时使用疫苗？当然，光有肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂对某些肿瘤可能还是不够，毕竟被疫苗激活的 T 细胞在外周产生后，还要克服障碍才能进入到肿瘤内部。
上述问题虽是针对肿瘤疫苗的，但对新抗原为基础的疫苗同样具有意义。因此，我们在对这两篇论文产生巨大热情的同时，也应该冷静地思考，新抗原为基础的肿瘤疫苗会面对怎样的问题和阻力。
一方面，这两篇文章证实了研发新抗原为基础的肿瘤疫苗的可行性，又证明这两个疫苗都能够在患者体内产生针对肿瘤新抗原的免疫应答和效应 T 细胞，这是肿瘤疫苗研究上一个概念性的突破。另一方面，上述三个造成肿瘤疫苗研发阻力的原因，在任何方面均未被克服。
同时，新抗原疫苗本身也有它特异的问题。比如，如何更好地预测肿瘤新抗原并以此来设计疫苗的表位？是应该在更好的新抗原预测基础上设计疫苗再进行临床试验，还是先在临床试验中验证现有的新抗原疫苗策略的有效性，再利用临床试验的相关体内实验来进一步提高新抗原的预测和疫苗设计？
如果有足够的资金，制备新抗原为基础的肿瘤疫苗在技术上的难度并不大，我预测在这两篇Nature论文的影响下 ，会有很多类似的研发。但如果我们不能有效地解决上述问题，可能又会处于同样的窘境中--一些令人失望的临床研究结果使整个新兴的新抗原为基础的肿瘤疫苗研发受到打击。
" 我认为，在我们祝贺两篇Nature论文作者的精彩工作之后，我们需要冷静下来，仔细思考新抗原疫苗会面临的问题和挑战。这些问题并不都很"新"。
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