盘点：白血病近期重要研究进展一览

【1】遗传-转录组学分析明确关键转录因子是人红白血病的驱动因素

急性红细胞白血病(AML-M6或AEL) 是一种罕见的侵袭性血液恶性肿瘤。既往研究表明，AEL白血病细胞通常携带已知的AML相关癌基因的复杂核型和突变。为了更好地定义驱动红系表型的潜在分子机制，研究人员对33例AEL样本系列进行研究，这些样本代表了AEL的三个遗传亚组，包括TP53突变、表观遗传调控子突变（如DNMT3A、TET2或IDH2）和未定义的低突变负荷的病例。研究人员建立了一个基于红系 vs 髓系的转录组学的“空间”，在该“空间”中，与上述分子亚组无关，大多数AEL样品表现出与非M6 AML和骨髓增生异常综合征样品不同的独特定位。值得注意的是，超过25％的AEL患者显示出关键转录调节因子的异常表达，包括SKI、ERG和ETO2。这些因子在小鼠红系前体细胞中的异位表达阻碍了红系体外分化，导致永生化，与GATA1结合位点的染色质可及性降低以及对GATA1活性的功能干扰有关。体内模型显示，致命的红系、红系/髓样混合或其他恶性肿瘤的发生，取决于表达AEL相关变异的细胞群。

【2】低剂量阿霉素或可克服白血病耐药性

研究人员假设，抑制β—连环蛋白的Akt磷酸化会降低前者的活性并抑制白血病。为了验证这一假设，研究人员对美国食品药品监督管理局批准的化学文库进行了高通量筛选，并鉴定了24种先导化合物。研究人员将低剂量阿霉素与临床使用的化学治疗剂奈拉滨一起用于治疗双突变小鼠。他们观察到化学疗法可有效消除占多数的白血病细胞，但诱导在数目上占少数的白血病干细胞的扩增。相反，低剂量阿霉素对白血病细胞没有影响，但减少了白血病干细胞。低剂量阿霉素和奈拉滨的组合治疗效果最佳。为了进一步确证抑制作用，研究人员合作进行了一项小型临床试验，以测试10到20例已对化疗产生耐药性的急性髓系白血病患者对柔红霉素的反应。结果表明，50％的已有化疗耐药性的急性髓系白血病患者对低剂量柔红霉素有反应，并显著降低了其白血病干细胞的数量。此外，研究还发现低剂量阿霉素针对白血病干细胞的抑制作用依赖于对抗癌表达CD8的T细胞。因此，新的治疗方法不仅直接针对白血病干细胞，还将它们暴露于激活的免疫反应中。

【3】PD-1抑制剂治疗导致成人T细胞白血病/淋巴瘤快速进展

免疫检查点抑制剂是治疗癌症的强有力新工具，可延长多种疾病的缓解期，包括血液恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤。但在近期的一份报告中，Rauch等人发现PD-1抑制剂纳武单抗可导致成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）患者快速进展。研究人员从患者身上获得了原代细胞，以研究这种恶性进展原因。对恶性细胞的克隆、体细胞突变和基因表达的分析证实了在这些患者中PD-1阻滞后快速进展的报道，揭示了这些恶性细胞的起源，发现了ATLL细胞和肿瘤内调节性T细胞(Tregs)之间的新联系，揭示了PD-1在ATLL中的抑癌作用。总而言之，本研究确定了在纳武单抗治疗的ATLL中导致这一惊人结果的机制，或可为免疫检查点治疗快速进展这一日益严重的问题提供广泛的参考价值。

【4】亚克隆NT5C2突变与急性淋巴细胞白血病复发后的预后不良的相关性

为了检验NT5C2突变对ALL复发患者的临床作用，Malwine J Barz等人采用测序和敏感等位基因特异性RT-PCR分析了455例在ALL-REZ BFM 2002复发试验中治疗的复发性B细胞前体ALL患者的NT5C2基因。研究人员在75例(75/455，16.5%)复发性B细胞前体ALL患者中检测到了110个NT5C2突变。三分之二的复发病例携带亚克隆突变，只有三分之一的复发携带克隆突变。与无NT5C2突变的患者相比，携带NT5C2克隆和亚克隆突变的患者复发后的无事件生存率较低。但在多因素分析中，亚克隆NT5C2突变与无事件生存率降低和复发治疗无效率增加有关，而NT5C2克隆突变与它们无关。然而，33个亚克隆NT5C2突变中有27个(82%)在无缓解或第二次复发时无法检测到，14位患者中有10位(71%)的亚克隆NT5C2突变在复发诱导治疗后无法再检测到。这表明亚克隆NT5C2突变定义了与患者治疗失败高风险相关的复发，同时强调了它们在预后中的复杂作用，超出了突变NT5C2在复发进展过程中作为可靶向驱动因素的范畴。对NT5C2突变的敏感性、前瞻性的鉴定有助于提高对这种侵袭性ALL复发亚型的认识和治疗。

【5】Myc-Miz-1信号通过抑制Cebpα和Cebpδ表达促进白血病干细胞自我更新

在大多数急性髓系白血病(AML)中，c-Myc多异常表达和/或扩增。几乎所有的AML细胞的增殖和存活都依赖于Myc。MycV394D是Myc的一种突变形式，由于其缺乏与Miz1相互作用的能力而缺乏反抑制活性。研究人员发现，与Myc相比，MycV394D的致瘤功能明显受损。与接受Myc转导造血干细胞(HSPCs)的小鼠相比，在接受MycV394D转导HSPCs的小鼠发生的AML/骨髓增生性疾病的时间明显延迟。通过MLL-AF9 AML小鼠模型，研究人员发现表达MycV394D(耗竭内源性Myc)的AML细胞部分分化，在体外集落形成能力和体内白血病形成能力均有所下降。白血病干细胞(LSCs)在MycV394D-AML细胞中的比例减少，在连续移植过程中产生白血病的能力降低，提示Myc-Miz1的相互作用是LSCs自我更新所必需的。此外，研究人员还发现MycV394D-AML细胞比Myc-AML细胞对化疗更敏感。在机制上，Myc通过维持LSCs的未分化状态和自我更新能力来抑制Miz1介导的Cebpα和Cebpδ表达，从而在AML的发病机制中发挥重要作用。