movement disorders：吸烟和基因相互作用，或促进帕金森发生
2022-07-26 Freeman MedSci原创
尽管这是PD研究中最有力的发现之一，但吸烟和PD之间的逆向关联的机制仍然未知
帕金森病（PD）的全基因组关联研究（GWAS）确定了与人类白细胞抗原（HLA）区域，特别是与HLADRB1的关联。Hollenbach等人报告了PD与共享表位（SE）的逆向关联，共享表位是HLA-DRB1编码的氨基酸（AA）组合，只有在11位有缬氨酸的情况下（V11）。在一项跨种族的GWAS荟萃分析中，最强的关联是与HLA-DRB1中第13位的组氨酸（H13）的逆向关联，与V11密切相关。最新的研究与前两项研究有一些重叠，强调了HLA-DRB1编码的三个AA（V11、H13和H33）与PD呈反比关系。
图1： 论文封面图
继研究显示吸烟和HLA-DRB1在其他情况下的相互作用后，Chuang等人对HLA-DRB1区域的一个单核苷酸多态性（SNP）进行了基因分型，其小G等位基因与PD呈反比关系（2056例，2723例对照），并报告了自我报告的吸烟和rs660895-G之间的显著正向相互作用：与G等位基因携带者相比，吸烟和PD的反比关系更为强烈。
基于一个较小的选定样本（837例，918例对照），发现SE和V11组合（SE+V11+）与PD的逆向关联的研究也显示了与吸烟的相互作用，但方向相反：吸烟与PD的逆向关联仅限于SE+V11+携带者。作者推测，吸烟诱导的α-突触核蛋白的翻译后修饰（瓜氨酸化/高瓜氨酸化）解释了这种互动。
法国 Univ. Paris-Sud的Cloé Domenighetti等人，对HLA-DRB1吸烟的相互作用进行了大规模的独立复制，在HLA-DRB1定义的阶层中使用吸烟易感基因作为工具变量进行了孟德尔随机化（MR）分析。
他们对12 424个病例和9480个对照组中与吸烟开始有关的182个单核苷酸多态性（SNPs）进行基因分型，在由HLA-DRB1定义的阶层中进行孟德尔随机化（MR）分析。
在氨基酸水平上，HLA-DRB1中第11位的缬氨酸（V11）与PD显示出最强的关联。MR显示，只有在没有V11的情况下，基因预测的吸烟开始与PD之间才有逆向关联（HR=0.74，95%置信区间，0.59-0.93，PInteraction = 0.028）。
图2：论文结果图
对V11和吸烟引起的α-突触核苷酸修饰对结合亲和力的影响进行硅学预测，结果与这种相互作用模式一致。
该研究的重要意义在于发现了：尽管这是PD研究中最有力的发现之一，但吸烟和PD之间的逆向关联的机制仍然未知。该发现可能有助于更好地理解这种关联。
原文出处：
Domenighetti C, Douillard V, Sugier P, et al. The Interaction between _HLA‐DRB1_ and Smoking in Parkinson’s Disease Revisited. _Movement Disorders_. Published online July 10, 2022:mds.29133. doi:[10.1002/mds.29133](https://doi.org/10.1002/mds.29133)
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