Science:微管蛋白糖基化异常,男性不育的又一个潜在原因!

2021-01-14 MedSci原创 MedSci原创

微管是真核细胞骨架的关键组成部分。有人提出,是微管蛋白翻译后修饰的组合形成的“微管蛋白密码”使微管适应活细胞内的特定功能,但仍缺乏相关机制研究。

微管是真核细胞骨架的关键组成部分。尽管微管涉及多种功能,但在大多数细胞类型和生物体中,它们在结构上高度相似。有人提出,是微管蛋白翻译后修饰的组合形成的“微管蛋白密码”使微管适应活细胞内的特定功能,但仍缺乏相关机制研究。糖基化是目前研究最少的微管蛋白翻译后修饰之一;据了解,仅纤毛和鞭毛的微管存在糖基化。既往研究表明,糖基化对纤毛和鞭毛发挥正常功能可能是必不可少的,但仍缺乏机制研究。

微管蛋白酪氨酸连接酶样(TTLL)家族的两种酶TTLL3和TTLL8对启动哺乳动物微管蛋白的糖基化至关重要。为了在生物体水平上完全消除糖基化以分析其生理功能,研究人员建立了一种同时缺失这两种糖基化酶(Ttll3-/-Ttll8-/-)的双敲除小鼠,在该小鼠模型中,所有分析的纤毛和鞭毛的糖基化均缺失。

仅纤毛和鞭毛的微管存在糖基化

虽然Ttll3-/-Ttll8-/-小鼠缺乏糖基化,但在组织器官水平上均未观察到严重缺陷。脑室的活动性室间隔纤毛以及呼吸道的活动性纤毛均存在且表现正常。精子鞭毛也可以正常组装,精子也能够游动。但体外受精试验显示,Ttll3-/-Ttll8-/-雄性小鼠不育

Ttll3-/-Ttll8-/-精子转圈游动

计算机辅助精子分析显示,Ttll3-/-Ttll8-/-精子存在运动能力缺陷。进一步分析发现,糖基化缺乏会导致鞭毛节律紊乱,从而导致Ttll3-/-Ttll8-/-精子转圈游动。这对哺乳动物的精子是很不寻常的,使它们不能正常靠近卵母细胞从而完成受精。

构象改变

为了确定这种鞭毛异常搏动的分子机制,研究人员使用了冷冻电子断层扫描。Ttll3-/-Ttll8-/-精子轴突的96 nm重复序列的三维结构在其整体组装中未显示出任何异常。相反,Ttll3-/-Ttll8-/-鞭毛的外部和内部动力蛋白(ODA和IDA)的结构都受到了影响。分类分析表明,Ttll3-/-Ttll8-/-精子中ODA和IDA在精子获能前后构象的发生率和分布发生了变化。

该研究表明,微管蛋白糖基化通过调节轴突动力蛋白运动活性来调节哺乳动物鞭毛的摆动。缺乏糖基化会导致小鼠精子运动异常和雄性不育。考虑到人类精子比小鼠精子更容易受到精子运动能力不足的影响,该研究提示,微管蛋白糖基化紊乱可能是人类部分男性不育症的原因

原始出处:

Sudarshan Gadadhar, et al. Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility. Science. 08 Jan 2021:Vol. 371, Issue 6525, eabd4914. DOI: 10.1126/science.abd4914



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