Science Adv：放射性药物疗法联合CAR-T助力实体瘤治疗

CAR-T在血液肿瘤中已经取得显著疗效，但其在实体肿瘤中的作用有限。神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的实体肿瘤，目前已有的临床试验表明CAR-T疗法单药对NB具有一定的短期效果，但持久性不足。因此需要寻找新的方法进一步提高CAR-T在NB中的疗效。

近日，来自威斯康星大学麦迪逊分校的 Zachary S. Morris 及其合作者在 Science Advances 上发表题为 Low-dose radiation by radiopharmaceutical therapy enhances GD2 TRAC-CAR T cell efficacy in localized neuroblastoma 的研究型论文，该研究探讨了低剂量放射性药物疗法（RPT）联合CRISPR-Cas9编辑的GD2 TRAC-CAR T细胞协同改善NB的临床前疗效。

首先，作者采用¹⁷⁷Lu直接对GD2 TRAC-CAR T细胞进行辐射，发现该放射性物质会导致剂量依赖性的CAR-T细胞死亡，因此在体内研究中，最优顺序是在RPT后采用GD2 TRAC-CAR T细胞，尽量减少其暴露于辐射中。因此，作者将NB细胞系用¹⁷⁷Lu进行2Gy辐射预处理6天，随后与GD2 TRAC-CAR T细胞共培养，与单独辐照或单独CAR-T组相比，联用组几乎完全清除了肿瘤细胞。

由于外辐照的全身照射毒性大，作者采用烷基磷酸胆碱类似物NM600，选择性递送¹⁷⁷Lu 到肿瘤病灶，在小鼠模型中，¹⁷⁷Lu-NM600可高效靶向肿瘤并递送低剂量辐射，展现出良好的安全性。接下来，作者探索了¹⁷⁷Lu-NM600低剂量辐射与GD2 TRAC-CAR T细胞联合治疗的效果，小鼠实验表明联合用药可显著清除局部NB病灶，且无明显毒性，为实体瘤的CAR-T细胞治疗提供了新的联合策略。

最后，作者从多维度探究低剂量RPT联合CAR-T治疗疗效优化的潜在机制。在小鼠模型的肿瘤组织中，联合用药组CAR-T细胞数量显著多于单用CAR-T组，说明RPT可能促进CAR-T细胞向肿瘤迁移。此外，单细胞蛋白组学的检测发现多种细胞因子，包括颗粒酶、穿孔素等分泌上调，说明辐照可能通过重塑CAR-T细胞的细胞因子网络，使其兼具强细胞毒性、生存优势和免疫微环境调节能力，从而优化抗肿瘤效应。此外作者发现，辐射使NB细胞表面Fas表达显著上调，提示辐射可增强肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性。

综上，该研究发现，¹⁷⁷Lu-NM600低剂量RPT联合GD2 TRAC-CAR T细胞可通过增强CAR-T细胞浸润、促进细胞因子分泌、上调肿瘤Fas受体表达等机制，在NB小鼠模型中实现肿瘤完全消退且长期存活，为实体瘤CAR-T治疗提供新策略。