CD74-ROS1融合阳性肺腺癌靶向治疗后进展，或与获得性MTAP缺失有关

本病例凸显了ROS1重排的非小细胞肺癌（NSCLC）在疾病进展过程中出现获得性MTAP缺失的现象。尽管CD74-ROS1融合持续存在且未检测到已知耐药突变，患者在接受恩曲替尼治疗后仍发生中枢神经系统进展，这凸显了纵向基因检测在指导治疗决策中的价值。

病 例

患者女，38 岁，无吸烟史，肺腺癌，携带新型CD74外显子3-ROS1外显子34（C3R34）融合，对恩曲替尼表现出显著应答。尽管患者 48 岁时ROS1融合持续阳性，但出现获得性甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失。患者 43 岁时术后复发，全面基因组分析证实存在CD74-ROS1（C3R34）融合。恩曲替尼治疗实现了约 4 年的持久疾病控制。在此期间，患者出现新的小脑病灶，最初采用立体定向放疗处理，但最终进展并引发小脑症状。48 岁时手术切除证实为腺癌组织。院内基于杂交捕获的NGS检测显示CD74-ROS1融合持续存在。重要的是，未检测到已知的继发性ROS1耐药突变（如G2032R、D2033N、S1986F/Y或L2026M），也未检测到旁路通路改变（包括EGFR、KRAS、BRAF、MET和PIK3CA）。然而，检测到新出现的MTAP缺失。基于临床进展和现有基因组数据，治疗方案改为瑞普替尼；但患者未获得临床获益，并出现神经功能恶化，表现为复视和外展神经麻痹。MRI显示局部复发、多灶性脑转移及软脑膜强化。随后给予放疗以姑息症状，接着进行ABCP化疗（阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇）。四个周期后，影像学检查显示受照射病灶稳定，转移灶缩小。临床病程时间线见图1。

▲图1 CD74-ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床病程时间线，随后出现MTAP缺失

讨 论

MTAP缺失已被证实与多种癌症的肿瘤侵袭性及耐药机制相关。本病例提出了一种可能性，即MTAP缺失可能与ROS1靶向治疗下的疾病进展相关，尽管无法确定因果关系。重要的是，MTAP缺陷可能赋予对培美曲塞和PRMT5抑制剂的敏感性，这为难治性ROS1阳性非小细胞肺癌提供了潜在的治疗途径。本报告受限于其单病例性质，无法推广结论。此外，尽管MTAP缺失在进展时被检测到，但这种时间上的关联并不证明因果关系，且可能存在未被识别的耐药机制。尽管如此，本病例强调，对包括中枢神经系统部位在内的复发灶进行纵向分子检测，可能为晚期非小细胞肺癌的治疗选择提供见解。

肺癌126基因检测、实体瘤272基因检测PLUS版、实体瘤1299基因检测和实体瘤全外显子组基因检测（NGS方法学）均覆盖MTAP基因的全编码区，覆盖了CD74、ROS1融合基因的内含子部分区域。若重点关注CD74-ROS1融合基因检测，可送检肺癌21基因融合RNA检测（NGS方法学）。除上述NGS项目外，还可提供MTAP蛋白表达检测（IHC方法学）。

参考文献：

Haraguchi Hashiguchi M, Tanino M, Yoneda S, Asaoka M, Kagyo J, Katayama M, Terai H, Nakamura K, Nishihara H, Fukunaga K. Acquired MTAP Loss Following Entrectinib Resistance in ROS1-Rearranged NSCLC With CD74 Exon 3-ROS1 Exon 34 Fusion. Thorac Cancer. 2025 Oct;16(20):e70176. doi: 10.1111/1759-7714.70176. PMID: 41120096; PMCID: PMC12539904.