Cell:活体实时追踪癌症及衰老

2013-02-07 何嫱 Cell

在发表于1月18日《细胞》(Cell)杂志上的一项研究中,来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的研究人员开发了一种新方法,通过一种与衰老和肿瘤生长密切相关的基因看到了小鼠中这些过程的影像。 研究人员早就知道,p16INK4a (p16)基因通过一种称作“细胞衰老”的重要肿瘤防御机制,在衰老及肿瘤抑制中发挥作用。北卡罗来纳大学著名癌症研究教授及癌症中心副主任Norman Sharpl

在发表于1月18日《细胞》(Cell)杂志上的一项研究中,来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的研究人员开发了一种新方法,通过一种与衰老和肿瘤生长密切相关的基因看到了小鼠中这些过程的影像。

研究人员早就知道,p16INK4a (p16)基因通过一种称作“细胞衰老”的重要肿瘤防御机制,在衰老及肿瘤抑制中发挥作用。北卡罗来纳大学著名癌症研究教授及癌症中心副主任Norman Sharpless领导研究小组开发了一种小鼠,当正常p16基因激活时,小鼠体内的萤火虫基因就会开启。在发生衰老的细胞中,p16基因会被开启,激活萤火虫基因,导致受影响组织发光。

在这些小鼠的整个生命期,研究人员只需通过追踪每个动物的光亮,即可密切注意到p16激活情况。他们发现,老年小鼠比年轻小鼠明亮,而癌症形成位点则极度明亮,使得研究人员可以早期鉴别形成的癌症。

“有了这些小鼠,我们可以实时显像细胞衰老活化过程,这一过程可以防止癌症但却会引起衰老。我们还能够真实地观察到活体小鼠癌症和衰老最早的分子阶段,”Sharpless说。

研究人员预想了这些小鼠的直接实际用途。通过获得激活细胞衰老的可见图像,研究人员可利用这些小鼠检测促进细胞衰老的物质和接触物,通过相同的方式毒理学家们还可在小鼠模型中鉴别致癌物质。此外,北卡罗来纳大学的其他研究机构的科学家们正利用这些小鼠,鉴别早期癌症形成以及肿瘤对于抗癌治疗的反应。

“这项工作是以该研究小组及其他团队过往的研究作为基础,展示了衰老、癌症与细胞衰老之间的有趣关系。它为探究这些关系提供了一个有价值的新工具,”美国国立卫生研究院下属国家老龄化研究所老化生物学部门主任Felipe Sierra博士说。

研究人员利用这些小鼠获得了一些意外的发现。首先,研究小组通过评估每只小鼠的光亮度,在衰老小鼠中追踪了衰老细胞累积。令人惊讶的是,最明亮的小鼠死于自发性癌症的可能性并不比同年龄光亮暗淡的小鼠要高。这表明,小鼠衰老细胞的数量并不能预测死亡风险。

“我们原本预测,衰老细胞数量最多的动物会形成更多的癌症,死得更早,我想其他人也是这么认为的,但实际情况并非如此,”Sharpless说。

另一件令人惊奇的事情是小鼠间p16的水平差异。作者们研究了一大群基因相同的小鼠,它们以相同的方式饲养,喂给相同的饮食。然而,尽管遗传和环境条件一致,特定年龄个别小鼠的亮度却有高度差异,表明有遗传和饮食之外的因素影响着衰老。

发光小鼠还为观测癌症形成提供了一扇窗口。在癌症形成的最早期阶段p16表达激活以抑制癌症。通常p16激活可以防止癌症,然而这一肿瘤抑制机制却罕有地失败,肿瘤形成的同时仍然在激活p16基因。因此,在这些小鼠中形成的所有肿瘤都发出强烈的光,使得研究人员能够监控多种癌症类型的早期肿瘤形成。与预期相反,研究人员还发现,p16不仅在肿瘤细胞中激活,还在正常的邻近细胞中激活。

“这一结果表明,衰老活化是由于正在形成的癌症内部的异常环境所致。潜在肿瘤中的许多或是所有细胞以某种方式得知它们出错,激活这一肿瘤抑制基因作为防御机制,即便它们自身并非潜在癌细胞。这实际上发生于癌症早期;我们正在谈论的是曾经在活体动物中检测过的瘤形成最早期事件,”Sharpless说。

Sharpless研究小组认为,为了研究人类的衰老和肿瘤形成,可以开发出相似的方法来监控衰老。该小组尤其对癌症治疗影响人类衰老和患者结局的机制感兴趣。与北卡罗来纳大学的肿瘤学家合作,Sharpless小组已经在接受癌症治疗的数百位患者中检测了p16表达。开展这些研究以及发光小鼠研究工作的目的是,基于“分子”年龄而非“时间”年龄,开发出更有效和患者可耐受的治疗方案。

DOI:10.1016/j.cell.2012.12.010
PMC:
PMID:

Monitoring Tumorigenesis and Senescence In Vivo with a p16INK4a-Luciferase Model

Christin E. Burd, Jessica A. Sorrentino, Kelly S. Clark, David B. Darr, Janakiraman Krishnamurthy, Allison M. Deal, Nabeel Bardeesy, Diego H. Castrillon, David H. Beach, Norman E. Sharpless

Monitoring cancer and aging in vivo remains experimentally challenging. Here, we describe a luciferase knockin mouse (p16LUC), which faithfully reports expression of p16INK4a, a tumor suppressor and aging biomarker. Lifelong assessment of luminescence in p16+/LUC mice revealed an exponential increase with aging, which was highly variable in a cohort of contemporaneously housed, syngeneic mice. Expression of p16INK4a with aging did not predict cancer development, suggesting that the accumulation of senescent cells is not a principal determinant of cancer-related death. In 14 of 14 tested tumor models, expression of p16LUC was focally activated by early neoplastic events, enabling visualization of tumors with sensitivity exceeding other imaging modalities. Activation of p16INK4a was noted in the emerging neoplasm and surrounding stromal cells. This work suggests that p16INK4a activation is a characteristic of all emerging cancers, making the p16LUC allele a sensitive, unbiased reporter of neoplastic transformation.

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