Cell:活体实时追踪癌症及衰老

2013-02-07 何嫱 Cell

在发表于1月18日《细胞》(Cell)杂志上的一项研究中,来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的研究人员开发了一种新方法,通过一种与衰老和肿瘤生长密切相关的基因看到了小鼠中这些过程的影像。 研究人员早就知道,p16INK4a (p16)基因通过一种称作“细胞衰老”的重要肿瘤防御机制,在衰老及肿瘤抑制中发挥作用。北卡罗来纳大学著名癌症研究教授及癌症中心副主任Norman Sharpl

在发表于1月18日《细胞》(Cell)杂志上的一项研究中,来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的研究人员开发了一种新方法,通过一种与衰老和肿瘤生长密切相关的基因看到了小鼠中这些过程的影像。

研究人员早就知道,p16INK4a (p16)基因通过一种称作“细胞衰老”的重要肿瘤防御机制,在衰老及肿瘤抑制中发挥作用。北卡罗来纳大学著名癌症研究教授及癌症中心副主任Norman Sharpless领导研究小组开发了一种小鼠,当正常p16基因激活时,小鼠体内的萤火虫基因就会开启。在发生衰老的细胞中,p16基因会被开启,激活萤火虫基因,导致受影响组织发光。

在这些小鼠的整个生命期,研究人员只需通过追踪每个动物的光亮,即可密切注意到p16激活情况。他们发现,老年小鼠比年轻小鼠明亮,而癌症形成位点则极度明亮,使得研究人员可以早期鉴别形成的癌症。

“有了这些小鼠,我们可以实时显像细胞衰老活化过程,这一过程可以防止癌症但却会引起衰老。我们还能够真实地观察到活体小鼠癌症和衰老最早的分子阶段,”Sharpless说。

研究人员预想了这些小鼠的直接实际用途。通过获得激活细胞衰老的可见图像,研究人员可利用这些小鼠检测促进细胞衰老的物质和接触物,通过相同的方式毒理学家们还可在小鼠模型中鉴别致癌物质。此外,北卡罗来纳大学的其他研究机构的科学家们正利用这些小鼠,鉴别早期癌症形成以及肿瘤对于抗癌治疗的反应。

“这项工作是以该研究小组及其他团队过往的研究作为基础,展示了衰老、癌症与细胞衰老之间的有趣关系。它为探究这些关系提供了一个有价值的新工具,”美国国立卫生研究院下属国家老龄化研究所老化生物学部门主任Felipe Sierra博士说。

研究人员利用这些小鼠获得了一些意外的发现。首先,研究小组通过评估每只小鼠的光亮度,在衰老小鼠中追踪了衰老细胞累积。令人惊讶的是,最明亮的小鼠死于自发性癌症的可能性并不比同年龄光亮暗淡的小鼠要高。这表明,小鼠衰老细胞的数量并不能预测死亡风险。

“我们原本预测,衰老细胞数量最多的动物会形成更多的癌症,死得更早,我想其他人也是这么认为的,但实际情况并非如此,”Sharpless说。

另一件令人惊奇的事情是小鼠间p16的水平差异。作者们研究了一大群基因相同的小鼠,它们以相同的方式饲养,喂给相同的饮食。然而,尽管遗传和环境条件一致,特定年龄个别小鼠的亮度却有高度差异,表明有遗传和饮食之外的因素影响着衰老。

发光小鼠还为观测癌症形成提供了一扇窗口。在癌症形成的最早期阶段p16表达激活以抑制癌症。通常p16激活可以防止癌症,然而这一肿瘤抑制机制却罕有地失败,肿瘤形成的同时仍然在激活p16基因。因此,在这些小鼠中形成的所有肿瘤都发出强烈的光,使得研究人员能够监控多种癌症类型的早期肿瘤形成。与预期相反,研究人员还发现,p16不仅在肿瘤细胞中激活,还在正常的邻近细胞中激活。

“这一结果表明,衰老活化是由于正在形成的癌症内部的异常环境所致。潜在肿瘤中的许多或是所有细胞以某种方式得知它们出错,激活这一肿瘤抑制基因作为防御机制,即便它们自身并非潜在癌细胞。这实际上发生于癌症早期;我们正在谈论的是曾经在活体动物中检测过的瘤形成最早期事件,”Sharpless说。

Sharpless研究小组认为,为了研究人类的衰老和肿瘤形成,可以开发出相似的方法来监控衰老。该小组尤其对癌症治疗影响人类衰老和患者结局的机制感兴趣。与北卡罗来纳大学的肿瘤学家合作,Sharpless小组已经在接受癌症治疗的数百位患者中检测了p16表达。开展这些研究以及发光小鼠研究工作的目的是,基于“分子”年龄而非“时间”年龄,开发出更有效和患者可耐受的治疗方案。

DOI:10.1016/j.cell.2012.12.010
PMC:
PMID:

Monitoring Tumorigenesis and Senescence In Vivo with a p16INK4a-Luciferase Model

Christin E. Burd, Jessica A. Sorrentino, Kelly S. Clark, David B. Darr, Janakiraman Krishnamurthy, Allison M. Deal, Nabeel Bardeesy, Diego H. Castrillon, David H. Beach, Norman E. Sharpless

Monitoring cancer and aging in vivo remains experimentally challenging. Here, we describe a luciferase knockin mouse (p16LUC), which faithfully reports expression of p16INK4a, a tumor suppressor and aging biomarker. Lifelong assessment of luminescence in p16+/LUC mice revealed an exponential increase with aging, which was highly variable in a cohort of contemporaneously housed, syngeneic mice. Expression of p16INK4a with aging did not predict cancer development, suggesting that the accumulation of senescent cells is not a principal determinant of cancer-related death. In 14 of 14 tested tumor models, expression of p16LUC was focally activated by early neoplastic events, enabling visualization of tumors with sensitivity exceeding other imaging modalities. Activation of p16INK4a was noted in the emerging neoplasm and surrounding stromal cells. This work suggests that p16INK4a activation is a characteristic of all emerging cancers, making the p16LUC allele a sensitive, unbiased reporter of neoplastic transformation.

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (2)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1958857, encodeId=4afe195885e2b, content=<a href='/topic/show?id=dbe6445416' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#CEL#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=34, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4454, encryptionId=dbe6445416, topicName=CEL)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=c3ff68, createdName=维他命, createdTime=Sun Mar 31 18:33:00 CST 2013, time=2013-03-31, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1868623, encodeId=b4f71868623c9, content=<a href='/topic/show?id=fd764459a8' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Cell#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=25, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4459, encryptionId=fd764459a8, topicName=Cell)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=524d95, createdName=zhaozhouchifen, createdTime=Tue Dec 03 15:33:00 CST 2013, time=2013-12-03, status=1, ipAttribution=)]
    2013-03-31 维他命
  2. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1958857, encodeId=4afe195885e2b, content=<a href='/topic/show?id=dbe6445416' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#CEL#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=34, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4454, encryptionId=dbe6445416, topicName=CEL)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=c3ff68, createdName=维他命, createdTime=Sun Mar 31 18:33:00 CST 2013, time=2013-03-31, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1868623, encodeId=b4f71868623c9, content=<a href='/topic/show?id=fd764459a8' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Cell#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=25, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4459, encryptionId=fd764459a8, topicName=Cell)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=524d95, createdName=zhaozhouchifen, createdTime=Tue Dec 03 15:33:00 CST 2013, time=2013-12-03, status=1, ipAttribution=)]

相关资讯

Hepatology:脂肪细胞分泌因子抵抗素诱导肝脂肪变性的分子机制

来自华中农业大学生命技术学院和德国糖尿病中心的研究人员在新研究中揭示了脂肪细胞分泌因子抵抗素(Resistin)诱导肝脂肪变性的分子机制,相关论文于1月25日发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子11.665)上。 领导这一研究的是华中农业大学生命技术学院的杨在清(Zaiqing Yang)教授,其主要研究方向包括脂肪细胞因子,脂肪沉积的分子机理,脂肪细胞分化与代谢,脂肪细

Neoplasia:HECTD3至少部分通过稳定MALT1来促进癌细胞存活

癌症治疗目前最大的挑战之一是肿瘤细胞具有原发的耐药性以及治疗后逐渐产生抗药性。顺铂是目前广泛用于临床治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等实体瘤的化疗药物,它通过造成DNA损伤诱导细胞凋亡杀死癌细胞。但是癌细胞抗药的分子机制还不是很清楚。 泛素化是一种蛋白质的翻译后修饰,参与调控多种生物学过程,其系统功能紊乱与癌细胞凋亡以及癌症发展进程中起到了关键作用。蛋白泛素化过程由三种酶依次催化完成,包括泛素激活酶

Nature:确定miRNA-29b和GATA3蛋白对乳腺癌转移的作用

乳腺癌患者体内癌细胞向远处器官的扩散常常导致他们死亡。旧金山加州大学研究人员的一项最新研究结果显示,在许多情况下,这一现象的发生与一种关键蛋白的缺失有关,暗示这一蛋白有可能成为治疗的新靶标。 这篇文章发表在2013年1月27日的Nature Cell Biology上,UCSF的科学家们首次描述了:一种名为GATA3的蛋白在许多人类乳腺癌病例中都是异常或缺失的。GATA3通常在生化通路的下游起作

Oncogene&JBC:解析DNA修复蛋白与癌症复发

就像机体会对抗生素产生抵抗一样,肿瘤细胞也会对特定的抗癌药物产生抵抗。中佛罗里达大学UCF的研究人员发现,在乳腺癌和卵巢癌等数种癌症中出现的KLF8蛋白,是癌细胞抗性和癌症复发的关键。KLF8是一种DNA修复蛋白,研究显示它既能帮助肿瘤细胞抵抗抗癌药物,也能够帮助肿瘤细胞再生。 “所有细胞都有DNA修复机制,”领导这项研究的UCF医学院副教授赵季和(音译:Jihe Zhao)解释道,短短几个月间

J Infect Dis:研究发现人乳头瘤病毒或诱发喉癌

根据中国的一项研究,一种通常被认为与宫颈癌存在关联的性传播病毒还会让患喉癌的风险增加四倍。 中国的研究人员综合了近20年来进行的5 5项研究的结果,发现28%的喉癌患者的癌变组织中人乳头瘤病毒(HPV)检测呈阳性。这一研究结果刊登在美国《传染病期刊》(The Journal of Infectious Diseases)上。 这项研究的负责人、来自中国医学科学院和北京大学医学部的李向伟(音)写

Nat. Genet:研究发现癌症干细胞标志蛋白

治疗癌症如果不把癌症干细胞彻底清除,癌症很容易复发和转移。日本京都大学的研究人员日前表示,他们找到了癌症干细胞含有的一种标志蛋白,有望对癌细胞做到“斩草除根”。 京都大学消化内科教授千叶勉领导的研究小组在研究中注意到消化道中的一种蛋白质Dclk1,他们分析了罹患大肠癌的实验鼠,发现含这种蛋白质的细胞会在较长一段时间内持续产生癌细胞。 该研究小组通过基因操作成功并有选择地清除了含Dclk1蛋白质