【期刊导读】NA经治慢乙肝患者加用聚乙二醇干扰素α-2b治疗48周HBsAg清除率为30.4%，停药24周复发率为0

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编者按

临床治愈是慢乙肝患者抗病毒治疗的核心目标，但长期核苷（酸）类似物（NAs）单药治疗的HBsAg清除率极低。聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）凭借其抗病毒与免疫调节的双重机制，在乙肝临床治愈方面展现出独特优势。近年来，多项研究已证实了对于NAs经治的慢乙肝患者，加用或换用PEG IFNα可以显著提高治疗疗效，并且近期新获批了用于HBsAg持续清除的新增适应症，为 NAs经治患者追求临床治愈提供了可能。

近期，来自首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授与北京大学医学部鲁凤民教授的研究团队发表在Virology Journal上的一项多中心、前瞻性研究探讨了在NAs经治且HBsAg低水平的慢乙肝患者中，加用PEG IFNα-2b的疗效及预测因素。研究结果表明，加用PEG IFNα-2b治疗48周HBsAg清除率达30.4%，停药24周复发率为0，HBsAg清除率也进一步增加至34.6%。多因素分析显示患者的年龄与治疗第12周时HBsAg的下降幅度是HBsAg清除的独立预测因子。

研究方法

该研究为多中心、前瞻性、开放标签的单臂研究，纳入于2018年5月至2021年4月在中国8家医院的250例年龄18 - 60岁、接受NAs治疗≥ 12个月且HBV DNA < 20 IU/mL持续≥ 12个月、HBsAg < 1500 IU/mL、ALT ≤ 1.5 × ULN的慢乙肝患者。所有患者在原NAs方案基础上加用PEG IFNα-2b（180 μg/周）治疗48周，随访至72周。主要终点为72周HBsAg清除率。

研究结果

01 患者特征

在完成48周治疗的214例患者中，86.9%为男性，平均年龄41.5岁，其中67.3%接受恩替卡韦（ETV）治疗，25.7%接受替诺福韦酯（TDF）治疗。基线平均HBsAg水平为2.27 log₁₀ IU/mL，87.1%患者HBV RNA < 50 copies/mL，70.9%患者HBcrAg < 1000 U/mL。

根据72周时是否获得HBsAg清除将患者分为HBsAg清除组（n = 74）和未清除组（n = 140）。两组在年龄（39.7岁vs 42.5岁，P = 0.020）和基线HBsAg水平（1.83 vs 2.51 log₁₀ IU/mL，P < 0.001）上存在显著差异，提示年轻患者及基线低HBsAg水平者更可能从治疗中获益。

患者特征

02 加用PEG IFNα-2b的治疗策略显著提高HBsAg清除率，且停药后不复发

治疗期间HBsAg的平均水平随治疗时间的延长持续下降，从基线2.27 log₁₀ IU/mL降至72周0.55 log₁₀ IU/mL；HBsAg清除率逐渐提高，在治疗48周时，HBsAg清除率为30.4%（65/214）。停药随访期间，未观察到HBsAg复发，且在72周时HBsAg清除率进一步增加至34.6%（74/214），其中76.2%（32/42）获得HBsAg血清学转换。

基线HBsAg水平分层分析结果表明，基线HBsAg水平越低，72周时HBsAg清除率越高： < 10 IU/mL组为76.2%，10 - 100 IU/mL组为45.5%，100 - 300 IU/mL组为45.0%，300 - 500 IU/mL组为28.2%，500 - 1000 IU/mL 组为25.5%，1000 - 1500 IU/mL组为3.3%。

随访期间血清HBsAg水平动态变化（A）HBsAg清除率（B）基于基线HBsAg水平分层的HBsAg清除率（C）

03 血清标志物动态变化与HBsAg清除的关联分析

对治疗期间的相关血清标志物分析表明，HBsAg清除组在治疗期间HBsAg水平持续下降，12周时降幅显著大于非清除组（P < 0.001）。清除组的HBV RNA水平在12、36、48周显著低于未清除组（P < 0.05）；两组HBcrAg基线及治疗中水平无显著差异。治疗期间所有患者ALT/AST均出现急性升高，第12周时达到峰值，随后开始下降，清除组在第12周时的升高幅度显著高于未清除组。

随访期间HBsAg清除/未清除患者的HBsAg水平（A）HBsAg降幅（B）HBV RNA（C）HBcrAg（D）的动态变化

随访期间HBsAg清除/未清除患者的ALT（A） AST（B）水平其变化幅度（C、D）

04 年龄和治疗第12周时的HBsAg下降幅度是HBsAg清除的独立预测因素

对多个标志物的受试者工作曲线（ROC）分析显示，基线HBsAg（AUC = 0.724）和第12周HBsAg下降幅度（Δ0.41 log₁₀ IU/mL，AUC = 0.77）对72周HBsAg清除的预测效能最佳。多因素分析显示，在调整混杂因素后，年龄（OR = 0.90）和第12周HBsAg下降幅度（OR = 0.39）是HBsAg清除的独立预测因素，而HBV RNA、HBcrAg未显示显著预测价值。

肝霖君有话说

研究结果表明，NAs经治的慢乙肝患者加用PEG IFNα治疗48周的HBsAg的清除率可达30.4%，停药随访24周无一例患者复发，HBsAg清除率还进一步增加至34.6%，提示了PEG IFNα-2b诱导免疫应答的持久效应。基线HBsAg水平和治疗12周的HBsAg降幅可作为分层治疗的关键预测指标。

对于治疗48周未获得HBsAg清除的患者，多项研究已表明了延长PEG IFNα-2b的治疗疗程可进一步提升HBsAg清除率。基于目前大量的研究结果来看，PEG IFNα-2b是慢乙肝患者追求临床治愈的基石药物。此外，对于已获得HBsAg清除的患者也可继续接受PEG IFNα-2b巩固治疗（12 - 24周），进一步促进HBsAg血清学转换及HBsAb水平的升高，极大提高远期获益。

参考文献：

Zhao J, Bian D, Xie D, et al. Incidence and predictors of HBsAg loss following addition of pegylated interferon Alfa-2b in chronic hepatitis B patients suppressed by nucleos(t)ide analogues: a multicenter, prospective, cohort study[J]. Virol J, 2026, 23(1).