Angiogenesis 车文良/祝国富/徐索文团队合作揭示血管新生的代谢-表观遗传新机制

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

血管新生(angiogenesis)是指在既有血管网络的基础上，通过内皮细胞的活化、迁移与增殖，形成新血管的生物学过程，是机体生长发育、组织修复和再生的关键环节。然而，血管新生一旦调控失衡，便会驱动多种疾病的发生发展：过度的血管新生会促发肿瘤、炎症性疾病和致盲性眼病；而新生不足则会加重心肌梗死、外周动脉疾病和缺血性脑卒中。在血管新生过程中，内皮细胞由静止状态特化为具有迁移能力的顶细胞和具有增殖能力的柄细胞。近期研究表明，内皮细胞代谢重编程与表观遗传重塑在此特化过程中发挥关键作用，但二者协同调控的机制尚不清楚。

2026年3月4日，同济大学车文良教授团队联合中国科学技术大学徐索文教授团队在血管新生专业期刊Angiogenesis上发表题为“ATP-Citrate Lyase is a Critical Regulator of Physiological and Pathological Angiogenesis”的研究论文。该研究首次揭示，代谢酶ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)是连接内皮代谢与表观遗传调控的关键分子。ACLY通过产生乙酰辅酶A (Acetyl-CoA)，特异性调控促血管新生相关基因(如VEGFR2、ESM1)的组蛋白乙酰化水平，从而驱动其转录。这一发现不仅阐明了ACLY在生理性和病理性血管新生中的核心地位，也为干预病理性血管新生相关疾病提供了全新的代谢靶向策略。 

增殖状态的内皮细胞中ACLY活性显著增强

研究团队首先发现，与静息态内皮细胞(QECs)相比，增殖态内皮细胞(PECs)中ACLY的磷酸化水平(p-ACLY, Ser455位点)及Acetyl-CoA水平显著升高，而总ACLY蛋白水平不变，提示ACLY的酶活性激活是内皮细胞进入增殖状态的关键特征。进一步研究发现，Notch1信号(维持内皮静息的关键通路)的激活会抑制ACLY磷酸化并降低Acetyl-CoA水平。这些结果表明，ACLY的活化是增殖态内皮细胞的一个标志性事件。 

敲除或药理性抑制ACLY减轻生理及病理性血管新生

为明确ACLY在血管新生中的作用，研究者构建了诱导型内皮特异性Acly敲除小鼠(Acly^iEC-KO)。结果显示，在出生后视网膜血管发育模型中，Acly^iEC-KO小鼠的血管网密度、分支点数、尖端细胞数量及丝状伪足均显著减少。更为重要的是，在氧诱导视网膜病变(OIR)模型中，无论是基因敲除Acly还是玻璃体腔内注射ACLY小分子抑制剂SB204990，均能显著减轻病理性视网膜新生血管的面积，表明ACLY有望成为治疗病理性血管新生的重要干预靶点。 

ACLY通过表观遗传调控VEGFR2和ESM1的基因转录

为了进一步明确ACLY促进血管新生的具体机制，研究团队通过RNA-seq发现，ACLY敲低导致大量血管新生相关基因下调，其中最显著的是VEGF信号通路核心受体VEGFR2和尖端细胞标志物ESM1。ChIP-qPCR分析揭示，ACLY缺失导致VEGFR2和ESM1基因启动子区域的H3K27ac和H3K9ac水平显著降低，这一变化源于ACLY缺失导致的Acetyl-CoA供给减少。上述结果表明，VEGFR2和ESM1是发挥ACLY促血管新生功能的关键下游效应分子。 

乙酸盐补充可挽救内皮细胞ACLY缺失引起的血管新生缺陷

鉴于ACLY缺失主要导致Acetyl-CoA供给不足，研究团队尝试通过补充乙酸盐(可在ACSS2催化下转化为Acetyl-CoA)来补偿代谢缺陷。在体实验结果显示，玻璃体腔注射乙酸盐显著改善Acly^iEC-KO小鼠视网膜血管发育的缺陷。这些发现证实，在增殖状态的内皮细胞中，ACLY是维持Acetyl-CoA供应的关键酶。 

总结与展望

综上所述，这项研究首次系统阐明了代谢酶ACLY在血管新生中的核心调控作用，揭示了一条全新的“ACLY-Acetyl-CoA-组蛋白乙酰化-血管新生核心基因转录”的分子轴。该研究不仅将细胞代谢状态与表观遗传编程直接联系起来，解释了增殖期内皮细胞如何通过代谢重编程驱动基因表达，还通过“乙酸补充”策略成功挽救了血管缺陷，为治疗病理性血管新生相关疾病提供了极具潜力的新靶点和治疗新思路。 

本研究的通讯作者为同济大学附属上海市第十人民医院心脏中心的车文良教授、主治医师祝国富(车文良教授团队)，以及中国科学技术大学附属第一医院内分泌科的徐索文研究员。 第一作者为同济大学附属上海第十人民医院许冲博士(现无锡市人民医院心血管内科主治医师)、林莹博士和王泽宇博士。该工作还得到了斯坦福大学医学院博士后罗凌峰、广州医科大学徐益鸣教授/郭帅博士的大力支持与帮助，并获得国家自然科学基金(Nos. 82170521, 82200446, 82402317)等资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1007/s10456-026-10037-9