63例组织学室管膜瘤儿童患者近1/4被重分类：整合DNA甲基化、RNA测序与拷贝数分析，仅PFA中发现1q获得，尽管标准治疗复发率仍较高

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目的：儿童室管膜瘤应用DNA甲基化芯片（MA）分析后，其真实世界长期诊断影响资料仍较少。本研究评估MA驱动的诊断重分类、分子亚组分布及长期生存结局。

方法：纳入2010–2025年在Motol和Homolka大学医院治疗、组织学诊断为室管膜瘤的63名儿童，开展DNA甲基化谱、RNA测序、拷贝数变异和t-SNE分析；采用Kaplan–Meier法估算生存。

结果：MA在48例（76.2%）中确认室管膜瘤，并将15例（23.8%）重分类为非室管膜瘤实体，包括新近描述的肿瘤类型；2019年前后重分类率分别为36.1%和7.4%。后颅窝A组（PFA）最多见（n＝26）。10年总生存率（OS）为69.6%，无事件生存率（EFS）为47.7%。肉眼全切是唯一与生存改善显著相关的因素（OS 75% vs. 40%，p＝0.017）。仅在PFA患者中发现的1q增益，尽管接受标准治疗，仍与高复发率相关。

结论：MA驱动的重分类影响近四分之一患者，且分子诊断时代前的比例显著更高，证实所有组织学诊断为室管膜瘤的儿童CNS肿瘤均必须进行整合分子诊断。

引言

室管膜瘤是一组发生于整个神经轴、临床和生物学高度异质的胶质肿瘤，是儿童第三常见的恶性脑肿瘤及最常见的脊髓肿瘤。长期以来，其分类完全依赖组织病理学，但预后价值有限、重复性较差；分级存在显著观察者间差异，临床效用也不一致，儿童后颅窝肿瘤尤为如此。

DNA甲基化谱彻底改变了这一格局。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类确认了分布于幕上、后颅窝和脊髓的分子亚组，各自具有不同的生物学驱动、年龄偏好和预后意义。PFA和ZFTA融合阳性幕上室管膜瘤（ST-ZFTA）颅内结局最差，而后颅窝B组（PFB）和YAP1融合阳性幕上室管膜瘤（ST-YAP1）预后明显更好。整合DNA甲基化谱的诊断已成为准确分类室管膜瘤的必要手段，并被2021年WHO分类认可为诊断金标准。

新分子方法还识别出一些组织学上类似室管膜瘤、实则为独立实体的亚组，包括PLAGL1融合神经上皮肿瘤、PATZ1融合神经上皮肿瘤及CNS BCOR改变型肿瘤。本研究回顾国家级转诊中心2010–2025年的连续队列，比较单纯组织学时代与甲基化分型时代的诊断准确性，并分析分子亚组、手术范围和长期生存。

方法

这是一项观察性研究。通过机构记录识别2010–2025年在本中心治疗、组织学诊断为室管膜瘤的患者，回顾人口学资料、肿瘤部位、初始组织学诊断及临床过程，并获取可用的FFPE和/或冷冻组织开展分子检测。

治疗目标为肉眼全切（GTR）。年龄＞12个月者术后接受局部光子或质子放疗54–59.6 Gy；初次手术无法GTR时，给予若干周期ACNS0121或SIOP Ependymoma II方案新辅助化疗，争取二次手术GTR。＜12个月婴儿采用UKCCSG CNS 9204或SIOP Ependymoma II方案单独化疗。复发治疗个体化，主要通过切除联合放化疗实现局部控制。

FFPE组织分别使用QIAamp DNA FFPE Tissue Kit和High Pure RNA Paraffin Kit提取DNA和RNA；新鲜冷冻组织使用TRIzol。RNA测序采用FusionPlex Oncology Research Kit和/或FusionPlex PanSolid Tumor V2 Kit，在MiSeq平台测序，并以Archer Analysis和Arriba分析；融合转录本由RT-PCR验证。

全基因组DNA甲基化分析采用Infinium MethylationEPIC BeadChip。CNV分析使用conumee Bioconductor软件包；分类及CNV分析使用CNS肿瘤分类器v12.8。t-SNE采用Rtsne v0.13，参数theta＝0、pca＝F、max_iter＝2500、perplexity＝20。OS使用Kaplan–Meier法估算，组间采用log-rank检验，统计分析使用R v4.1.2。

表1　患者人口学、组织病理及分子生物学资料

结果

患者队列

2010–2025年，本中心纳入67名组织学诊断为室管膜瘤的患者，覆盖捷克共和国超过三分之二的儿童人口。63例有可用材料并完成MA；4例无材料者在队列特征上无明显差异。后续分析限于63例MA患者，包括女性33例、男性30例；诊断中位年龄6.2岁（0.1–19.8岁）。2019年前诊断36例，2019年起诊断27例，分别代表MA常规应用前后的两个时代。

分子分类

MA确认48例（76.2%）为室管膜瘤，另15例（23.8%）被重分类为非室管膜瘤。绝大多数确认室管膜瘤的v12.8校准评分＞0.9（n＝44），1例为0.85，3例＜0.85；非室管膜瘤组13例评分＞0.99，2例＜0.85。

确认病例中，后颅窝29例、幕上13例、脊髓6例。分子亚组包括PFA 26例、ST-ZFTA 10例、PFB 3例、ST-YAP1 3例、黏液乳头状室管膜瘤3例及脊髓室管膜瘤2例，另1例未能确定亚组。

8例ST-ZFTA检出经典ZFTA::RELA融合，另分别检出ZFTA::MAML2和ZFTA::BAD::RELA；3例ST-YAP1均检出YAP1::MAMLD1融合。

拷贝数改变

1q增益见于5例，且全部属于PFA；其中4例（80%）复发。4例复发患者中，3例已接受GTR和放疗的最佳初始治疗，另1例仅达到近全切。CDKN2A/B缺失见于2例ZFTA融合阳性幕上室管膜瘤，其中1例在GTR及SIOP Ependymoma II化疗后复发。

重分类病例

15例重分类肿瘤位于后颅窝8例、幕上6例、脊髓1例。10例被重新确定为当时已知实体：非WNT/非SHH髓母细胞瘤4例、pK27改变型弥漫性中线胶质瘤1例、p野生型/IDH野生型弥漫性儿童型高级别胶质瘤1例、IDH突变型弥漫性胶质瘤1例、毛细胞型星形细胞瘤1例、多形性黄色星形细胞瘤1例及低级别胶质神经元肿瘤1例。

另5例被重分类为初诊时尚未被定义的实体：CNS BCOR改变型肿瘤2例、PLAGL1融合神经上皮肿瘤2例、PATZ1融合神经上皮肿瘤1例。这些病例的原组织学名称反映当时分类体系的局限，而非诊断疏忽。

t-SNE与诊断时代差异

所有样本均与既往室管膜瘤参考亚组聚类。t-SNE还帮助解释1例PFB评分较低但病程侵袭的样本：该病例实际聚类于PFA组。

图1. 当前队列患者与既往研究参考队列比较的t-SNE分析。

2019年前36例中有13例（36.1%）被MA重分类，而2019年后重分类率仅7.4%。9例误分类病例后来因转移性复发、异常快速进展或非典型MRI而受到临床质疑，MA回顾性证实并分子刻画了临床怀疑；另一些病例临床表现并无异常，说明单凭临床行为不能稳定解决诊断问题，支持所有组织学室管膜瘤均常规开展MA。

治疗结果

确认室管膜瘤队列10年OS为69.6%，EFS为47.7%。2名因初次手术死亡的患者被排除在EFS分析之外；排除3例MA低校准评分患者后，生存曲线不变。

图2. 经MA确认室管膜瘤患者的总生存（A）和无事件生存（B）；2名因初次手术死亡者未纳入EFS分析。

排除脊髓肿瘤后，后颅窝室管膜瘤10年OS为56.6%、EFS为39.8%，幕上室管膜瘤分别为83.1%和59.1%。部位差异未达到统计学意义（OS p＝0.197；EFS p＝0.415），但幕上肿瘤呈更好预后趋势。6例脊髓室管膜瘤均存活，5例持续完全缓解，1例复发后经手术和放疗实现第二次完全缓解。

切除范围是唯一产生统计学显著生存差异的因素：初始治疗应答者中，GTR患者（n＝35）的10年OS为75%，而次全切或仅活检者（n＝5）为40%（p＝0.017）。不同分子亚型的生存差异未达到统计学意义。

图3. 按肿瘤部位分层的OS（A）和EFS（B；不含脊髓），以及按切除范围分层的OS（C）和EFS（D；限初始治疗应答者，排除脊髓肿瘤和早期术后死亡）。

复发特征与结局

18例发生复发或进展，诊断至复发中位时间1.5年（18.4个月）。复发患者诊断中位年龄2.2岁，未复发者5.4岁，差异无统计学意义（p＝0.65）。复发病例包括PFA 10例、ST-ZFTA 4例、PFB 1例、ST-YAP1 2例及黏液乳头状室管膜瘤1例。8例为转移性复发、6例局部复发，4例为残余病灶持续进展且从未GTR，其中2例在初次手术后不久死亡。

复发治疗高度个体化，优先在可行时再次GTR，并结合放化疗。2例ST-ZFTA仅通过复发时GTR实现长期完全缓解，持续缓解达9年；1例PFA在长期疾病控制后死于放疗诱发的胶质瘤。

1q增益是明显不良标志，5例PFA中4例复发，但复发后结局异质。部分患者多次复发，另一些获得有效控制；1例复发后存活2年，PRG12在复发时新增6q缺失，经挽救治疗后完全缓解3年。

图4. PFA患者PRG12诊断时样本（A）的CNV图显示1q增益，复发时样本（B）新增6q缺失。

讨论

分子谱彻底修正组织病理诊断的现象并非室管膜瘤独有。既往CNS-PNET经DNA甲基化回顾性分析，多数被证实为高级别胶质瘤、弥漫性中线胶质瘤、ETMR或ATRT等独立实体，预后差异巨大。髓母细胞瘤也通过全基因组甲基化定义了4个预后不同的亚组，并在大型前瞻性队列中发现误诊病例。本研究结果与这一范式一致，强调MA是诊断流程不可缺少的组成部分。

本队列10年OS 69.6%和EFS 47.7%与大型前瞻性研究相近。后颅窝肿瘤结局差于幕上肿瘤，但因样本量有限未达统计学意义。队列不足以进行多变量分析，但GTR仍显示明确预后价值，强调患者应在具有经验丰富神经外科及多学科团队的儿童神经肿瘤中心集中诊治。

误分类患者按照室管膜瘤而非真实诊断接受治疗，因此无法与文献可靠比较。值得注意的是，2例重分类为4组髓母细胞瘤的患者虽接受的治疗明显弱于现行标准，仍持续缓解；但仅凭2例不能得出结论。

尽管诊断时常规MA增加资源成本和周转时间，本研究显示这些成本具有合理性：近四分之一组织学室管膜瘤实际属于需要不同治疗的生物学实体，误分类会产生直接临床后果。早期分子评估不是可选的精细化步骤，而是诊断必需。

研究跨越15年，期间支持治疗、神经外科技术和影像学均有进步，这是研究局限；回顾性单中心设计和样本量也限制了亚组比较。但结果支持建立带有分子注释的欧洲室管膜瘤登记系统，并推动从组织学驱动向生物学分层治疗转变。

文献来源：Trkova K, et al. Pediatric ependymoma in the molecular era: real-world experience with diagnostic correlation and long-term clinical outcomes. Journal of Neuro-Oncology. 2026;179:30. doi:10.1007/s11060-026-05740-y.