J Ethnopharmacol：夏枯草主要活性成分通过NRF2/GPX4途径抑制氧化应激和铁死亡减轻心肌缺血再灌注损伤

背景：缺血性心脏病是全球死亡的主要原因之一，每年导致约899万人死亡。再灌注疗法（如经皮冠状动脉介入治疗和溶栓治疗）虽然可以恢复缺血组织的血流并改善预后，但仍存在心肌细胞死亡和心肌梗死面积增加的风险，这主要是由于心肌缺血-再灌注损伤（MI/R）。研究表明，MI/R损伤是急性心肌梗死患者死亡率和心力衰竭发生率居高不下的重要原因之一。近年来，许多药物和方法被用于减少MI/R损伤，但其临床效果尚未得到充分验证。

氧化应激在MI/R损伤的发生和发展中起着核心作用。NRF2是一种众所周知的抗氧化转录因子，能够上调抗氧化因子的活性，保护心肌细胞免受MI/R损伤。NRF2通过与Keap1结合，防止其降解，进而促进抗氧化酶（如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的表达。此外，NRF2还与铁死亡（ferroptosis）密切相关。铁死亡是由过量活性氧（ROS）引发的脂质过氧化导致的细胞死亡过程，而GPX4是铁死亡的关键调控因子。NRF2能够上调GPX4和SLC7A11的表达，从而抑制铁死亡。

夏枯草（Prunella vulgaris L.）是一种广泛分布的药食两用植物，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降血糖和降血压等多种药理作用。尽管已有研究表明夏枯草具有心血管保护作用，但其是否能够缓解MI/R损伤尚不清楚。该研究旨在探讨夏枯草对MI/R损伤的保护作用及其机制，特别是通过NRF2/GPX4通路抑制氧化应激和铁死亡的作用。

方法：使用Sprague-Dawley大鼠和H9C2心肌细胞模型，探讨夏枯草水提取物对MI/R损伤的保护作用及其机制。通过超声心动图、梗死染色和TUNEL实验评估夏枯草的保护效果。使用H₂O₂和RSL3刺激的H9C2细胞模型，探讨夏枯草的抗氧化和抗铁死亡机制。通过超高效液相色谱/质谱（UHPLC/MS）分析夏枯草的化学成分，并使用AutoDock预测主要活性成分与Keap1的结合亲和力。此外，使用NRF2基因敲除小鼠验证夏枯草的保护作用是否通过NRF2介导。

结果：夏枯草显著改善了MI/R大鼠的左心室收缩功能，减少了心肌梗死面积，并减轻了心肌细胞凋亡。夏枯草通过增加NRF2蛋白水平和促进HO-1、SOD和GSH的表达，上调了抗氧化系统的活性。分子对接模拟表明，夏枯草中的迷迭香酸、丹参素、熊果酸和原儿茶酸能够与Keap1蛋白强烈结合，其中熊果酸能够显著提升NRF2蛋白水平并促进其核转位。此外，夏枯草还增加了MI/R大鼠和小鼠模型中GPX4的蛋白水平，而这一上调作用在NRF2基因敲除小鼠中消失。RSL3诱导的铁死亡细胞模型显示，熊果酸是夏枯草中保护心肌细胞免受铁死亡的主要活性成分。

结论：该研究表明，夏枯草通过NRF2/GPX4通路抑制氧化应激和铁死亡，从而缓解MI/R损伤。熊果酸是夏枯草中的主要活性成分，能够通过与Keap1结合，促进NRF2的核转位，进而保护心肌细胞免受氧化损伤和铁死亡。这些发现表明，夏枯草和熊果酸具有潜在的临床应用价值，可作为治疗MI/R损伤的替代疗法。

原始出处：

Leng L, Li P, Liu R, et al. The main active components of Prunella vulgaris L. alleviate myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting oxidative stress and ferroptosis via the NRF2/GPX4 pathway. J Ethnopharmacol. Published online March 13, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119630