Drug Discovery Today：应对罕见病药物开发中的全球监管挑战
2025-09-03 熊佳仪 MedSci原创 发表于上海
本研究基于国际药品监管机构联盟（ICMRA）的网络框架，对截至2024年8月31日的相关监管政策与倡议进行了全面调研。
随着医学科学的不断进步，罕见病治疗领域在过去几十年中取得了显著发展，尤其是在遗传学和分子生物学方面的突破为疾病机制的理解和潜在治疗靶点的识别提供了重要基础。1983年美国《孤儿药法案》的通过标志着全球罕见病治疗格局的重大转变，该法案通过提供一系列激励措施成功推动了制药行业对罕见病领域的投入，随后多个国家和地区相继出台了类似法规，进一步促进了孤儿药的研发与上市。目前，孤儿药已占美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准新药的约50%，显示出政策激励对创新的显著推动作用。然而，尽管取得了这些进展，全球仍有约7000至8000种罕见病，其中仅5%–10%拥有获批药物，尤其是在患病率极低（如每百万人中不足10例）的疾病中，药物可及性和临床研究面临更大挑战。
为了系统梳理全球不同地区在促进罕见病药物开发和审批方面的监管措施，本研究基于国际药品监管机构联盟（ICMRA）的网络框架，对截至2024年8月31日的相关监管政策与倡议进行了全面调研。研究覆盖了25个ICMRA成员及合作监管机构，包括欧盟、美国、日本、澳大利亚等主要地区，并将欧盟视为一个统一的监管实体。通过检索各国药监机构官网、卫生部文件、PubMed及灰色文献，使用“孤儿药”和“罕见病药物”等关键词收集信息，并由来自相应国家或地区的监管专家进行双重核实。所收集的倡议被分为三个层次进行分析：一是针对孤儿药的专门法律法规，二是监管机构为优化罕见病药物开发流程而推出的早期对话机制和内部程序改进措施，三是用于加速药物审评和批准的特殊通道。研究采用叙述性综合方法，对不同国家在这些层面的措施进行了比较与归纳。
图1：参与ICMRA网络的监管区域中已颁布孤儿药立法（a）及设立用于加速罕见病药物审评和批准的特殊通道（b）的情况，浅灰色国家未纳入分析范围
在研究涵盖的25个监管区域中，有9个（占36%）已颁布了专门的孤儿药法律法规，这些地区主要集中在全球北部，包括美国、新加坡、日本、澳大利亚、欧盟、中国台湾、瑞士、韩国和英国。各国在法律框架中对“罕见病”的界定均以患病率为核心标准，但具体阈值存在差异，例如美国定为患者数低于20万，欧盟、澳大利亚和瑞士为患病率不超过5/万，中国台湾则更为严格，设定为不超过1/万。除了患病率要求外，部分地区还要求药物需具备医学合理性、针对严重或危及生命的疾病，甚至需证明商业回报不足。
表1：全球孤儿药立法的框架、特点与激励措施
孤儿药认定机制也各不相同，例如在美国由FDA孤儿产品开发办公室（OOPD）独立负责，欧盟则需经过EMA孤儿药产品委员会（COMP）评审并报欧盟委员会批准，且认定需在上市授权时重新确认。激励措施主要包括市场独占期、税费减免、协议协助和费用减免等，其中市场独占期长度从美国的7年到瑞士的15年不等，部分地区还为儿科适应症提供额外保护期。值得注意的是，即使在没有专门立法的国家，如沙特阿拉伯、中国和印度，也通过指南发布、费用减免或市场独占期等方式鼓励罕见病药物开发。
表2：用于与利益相关者进行早期对话及优化内部监管流程以促进罕见病药物开发的主要计划与机制
在监管倡议方面，超过三分之一（9/25）的监管机构建立了与申办方的早期对话机制，这些机制旨在通过科学建议、协议协助和创新平台支持，帮助研发者更高效地设计临床试验和准备注册资料。例如，欧盟的PRIME计划、美国的突破性疗法认定（BTD）和快速通道（Fast Track）机制，都提供了早期互动和滚动审评的机会。此外，国际间合作日益增强，如Access Consortium（澳大利亚、加拿大、新加坡、瑞士、英国）、FDA主导的Project Orbis和EMA的OPEN倡议，促进了监管信息的共享和并行审评，缩短了药物在全球上市的时间差。患者和学术界在监管决策中的参与也越来越受重视，多国监管机构通过咨询委员会、公众听证会和专门支持办公室，将患者意见纳入研发和审评过程，提升了药物开发的相关性和可行性。
表3：监管机构采用的加速审评和批准路径的特点
在加速审批路径方面，研究发现68%（17/25）的监管机构设立了加快审评或批准的特殊程序，其中44%的地区同时具备加速审评和批准机制，20%仅加速审评，4%仅加速批准，其余32%尚未建立此类路径。这些程序尽管名称各异——如优先审评、加速评估、条件批准等——但共同目标是缩短审批时间，前提是药物针对严重未满足医疗需求、显示显著疗效优势或基于替代终点提供早期证据。例如，美国加速批准通道允许使用可能预测临床获益的替代终点，但要求批准后继续提供确证性证据；欧盟的条件上市许可和在特殊情况下批准机制则针对因患者稀少或伦理限制无法获得完整数据的疾病，允许基于非确认性证据提前上市。这些灵活方法在促进药物可及的同时，也带来了证据不确定性和上市后验证的挑战。
原始出处：
Costa, E., Ajith, V., Al Khaldi, A. F., Isgrò, A., Lee, K. J., Luigetti, R., Pasmooij, A. M. G., Stoyanova-Beninska, V., Trachsel, E., Vaillancourt, J., & Thirstrup, S. (2025). Addressing global regulatory challenges in rare disease drug development. *Drug Discovery Today*. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104462
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