ASCO 2021:摘要概览与展望21 |乳腺癌最新研究概览(HER2阳性乳腺癌专栏)

2021-06-03 Sunny MedSci原创

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美国临床肿瘤学会(ASCO)年度会议将在2021年6月4日至8日举行,国内外诸多顶级研究成果即将公布。在大会揭幕之前,已有科学人员开始宣布临床研究摘要以及报告的计划。梅斯医学将持续关注并报道学术亮点,分享给各位同道。

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1.一项 I 期开放标签研究,旨在研究 MT-5111 在 HER2 阳性肿瘤患者中的安全性和耐受性、疗效、药代动力学、药效学和免疫原性

工程毒素体 (ETB) 由专有工程形式的志贺样毒素 A 亚基与抗体样结合域遗传融合组成。ETB 通过新的作用机制起作用,能够强制内化,通过细胞内隔室自我路由到细胞质,并通过核糖体的酶促和永久灭活诱导有效的细胞杀伤。MT-5111 是一种针对 HER2+ 实体瘤的去免疫化 ETB。其通过酶促核糖体灭活的新型作用机制可能不受酪氨酸激酶抑制剂、抗体-药物偶联物或抗体形式存在的耐药机制的影响。MT-5111 结合 HER2 上的一个表位,不同于曲妥珠单抗或帕妥珠单抗,这可能提供与其他 HER2 靶向药物的组合潜力。MT-5111 是一种 55 千道尔顿蛋白,可能具有改进的肿瘤穿透能力。该试验的目的是确定 MT-5111 在晚期 HER2+ 实体瘤患者(pts)中的安全性、耐受性和最大耐受剂量(MTD)。

这项 1 期、首次人体、开放标签、剂量递增和扩展研究将评估 MT-5111 单一疗法在 HER2 阳性实体瘤患者中的疗效。主要目标是确定 MTD;次要目标包括药代动力学、肿瘤反应和免疫原性。第 1 部分包括基于修改后的 3+3 设计(n≤42 pts)的 MT-5111 剂量递增(0.5、1.0、2.0、3.0、4.5、6.75、10μg/kg/剂量);第 2 部分(剂量扩展)将评估 MT-5111 的 MTD ≤ 98 分。所有患者将在每个 21 天周期的第 1、8 和 15 天通过 IV 输注在 30 分钟内给予 MT-5111,直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡、撤回同意或其他退出原因。第 1 部分将包括任何 HER2+ 实体癌患者。第 2 部分将招募 3 个扩展队列:HER2+ 乳腺 (BC)、HER2+ 胃或胃食管交界处腺癌(统称为胃食管腺癌 [GEA])和其他 HER2+ 实体癌。免疫组织化学 (IHC) 状态必须为 2+ 或 3+,无论是原位杂交 (ISH) 结果;如果没有 IHC 可用于 BC 或 GEA 患者,则将使用美国临床肿瘤学会美国病理学家协会指南中的 ISH 标准。在转移性病例中,必须在转移性病变上证明 HER2 阳性。HER2+ BC 患者应接受 ≥ 2 线 HER2 定向治疗;HER2+ GEA 患者应接受曲妥珠单抗治疗或不耐受曲妥珠单抗。具有可评估疾病的患者可能包含在第 1 部分中;在第 2 部分中,根据 Solid Tumors v1.1 中的反应评估标准,所有患者必须具有 ≥1 个可测量的病变。

详情参见:A phase I open-label study to investigate safety and tolerability, efficacy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity of MT-5111 in patients with HER2-positive tumors.

2.PREDICT+在HER2阳性(HER2+)早期乳腺癌(EBC)患者(pts)中的预后表现

PREDICT+ 是一种广泛使用的免费在线工具,基于传统的临床病理特征,包括 HER2,开发用于预测 EBC 患者的个体死亡率并帮助辅助治疗的临床决策。然而,其在接受化疗 (CT) 和抗 HER2 疗法治疗的 HER2+ EBC 患者中的预后作用仍不清楚。我们旨在调查 PREDICT+ 在 ALTTO 试验中登记的 HER2+ EBC 患者中的预后表现。

ALTTO是一项评估辅助拉帕替尼(L)+/-曲妥珠单抗(T)与单独使用T的HER2+EBC患者的III期研究。参加ALTTO试验并接受与CT同时开始的以T为基础的治疗的患者有资格参加本分析。我们使用从ALTTO数据库中提取的变量来计算PREDICT+的估计值,对患者的结果不作说明。通过评估PREDICT+的校准和判别准确性来评估其预后性能。在校准方面,预测的5年(5年)总生存率(OS)中位数与观察到的5年OS进行了比较。对于鉴别准确性,计算了接受者操作特征曲线下的面积(AUC)和预测5年OS的相应95%置信区间(CI)。根据抗HER2治疗类型、CT类型、年龄、激素受体(HR)状态、结节状态和肿瘤大小进行了亚组分析。

该分析包括 2,794 分。中位随访 6.0 年(IQR,5.8-6.7)后,观察到 182 例死亡。总体而言,PREDICT+ 将 5 年 OS 低估了 6.7%(95% CI,5.8-7.6):观察到的 5 年 OS 为 94.7%,而预测为 88.0%。所有亚组的低估都是一致的(表)。对于区分准确性,整个人群中 ROC 曲线下的 AUC 为 73.7% (95% CI 69.7-77.8),在分析的亚组中介于 61.7% 和 77.7% 之间。

在参加 ALTTO 试验的 HER2+ EBC 患者中,PREDICT+ 评分严重低估了 OS。这种预后工具的低性能在所有 pts 亚组中都是一致的。应谨慎使用 PREDICT+,以对现代接受有效化疗和抗 HER2 靶向治疗的 HER2+ EBC 患者进行预后评估。

详情参见:The prognostic performance of PREDICT+ in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) early-stage breast cancer (EBC)

3.吡罗替尼作为 HER2+ 乳腺癌的新辅助治疗:一项多中心、随机、对照、II 期试验

吡罗替尼是一种新型的不可逆酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),可显着提高 HER2+ 转移性乳腺癌 (MBC) 患者的无进展生存期 (PFS)。在本研究中,我们旨在调查吡罗替尼在新辅助治疗中的有效性和安全性。

这是一项开放标签、多中心、随机对照试验。符合条件的患者(pts)年龄在 18-70 岁,患有浸润性癌,cT 2-3 N 0-3 M0 分期,HER2 阳性乳腺癌。从 2019 年到 2021 年,我们将 34 名患者随机分为治疗组和 33 名患者。治疗组患者接受吡罗替尼400mg+曲妥珠单抗6mg/kg(LD 8mg/kg)+多西他赛75mg/m 2 +卡铂(AUC=6mg/ml·min)(TCbH+Py)6个周期治疗,对照组接受6 个周期的曲妥珠单抗 6mg/kg (LD 8mg/kg) + 多西他赛 75mg/m 2+ 卡铂(AUC = 6mg/ml·min)(TCbH)。总病理完全缓解 (tpCR) 被定义为乳房或腋窝无侵袭性或原位疾病 (ypT0/Tis, ypN0),并被指定为主要结果。

51例完成6个周期的新辅助治疗并成功手术(治疗组21例,对照组30例)。治疗组6例未完成新辅助治疗,6例因依从性差而退出,1例尚未接受手术。对照组有3例患者未完成新辅助治疗。治疗组的 tpCR 率为 71.4% (15/21),而对照组为 36.7% (11/30)。确定了两组之间的显着差异(p < 0.05)。所有患者在治疗组中均达到客观反应,而在对照组中则达到约 83.3% (25/30)。对照组4例病情稳定(SD),1例病情进展(PD)。治疗组最常见的 AE 为腹泻,6 例(28.6%)发生 3 级,大部分发生在第一个治疗周期内。在对照组中,3 名患者 (10%) 出现了 3 级腹泻。

在这项研究中,TCbH+Py 新辅助治疗显着提高了 HER2+ 乳腺癌患者的 tpCR 率,大约是 TCbH 的两倍,安全性可控。

详情参见:Pyrotinib as neoadjuvant therapy for HER2+ breast cancer: A multicenter, randomized, controlled, phase II trial

4.使用 NCI SEER 注册按亚型分类的乳腺癌脑转移患者特征和生存的回顾性研究

乳腺癌脑转移 (BCBM) 新发与所有类型的乳腺癌 (BC) 转移中最差的预后相关。分析与按 BC 亚型分层的 BCBM 相关的因素可能会导致早期识别转移。

1,268 名 BCBM 患者在 BC 诊断时和已知临床亚型(580 HR+/HER2-、225 HR+/HER2+、176 HR-/HER2+ 和 287 HR-/HER2-),从 2010 年到 20 岁2017 年是使用 NCI 的监测、流行病学和最终结果 (SEER) 计划 18 注册确定的。使用卡方和 Kaplan-Meier 方法分析基线特征和存活率。

与所有 BC 患者相比,HR-/HER2+ BC 患者最有可能出现 BCBM(患病率为 13.9% 对 4.7%;p<0.001)。进一步分析表明,与 HER2- 患者相比,HER2+ 患者出现 BCBM 的优势比为 2.52(95% CI:2.24-2.84)。有趣的是,在 20-39 岁的 HR-/HER2+ BC 患者中,BCBM 组的脑转移率高于所有 HR-/HER2+ 乳腺癌病例(28% 对 7.6%;p<0.001)。在 HR-/HER2+ 非裔美国人人群中也看到了相同的趋势,与具有相同亚型的所有 BC 病例相比,BCBM 组中的人的脑转移率更高(14.3% 对 5.9%;p<0.001)。在探索保险人口统计数据后,与所有 HR-/HER2+ BC 病例相比,未投保 HR-/HER2+ BCBM 患者的脑转移率要高得多(14.8% 对 6.4%;p=0.001)。在检查 TNM 状态时,发现脑转移与肿瘤和淋巴结状态增加之间存在显着关联。与具有相同亚型的所有 BC 病例相比,具有 HR-/HER2+ BCBM 的 T4 或 N3 状态的患者表现出更高的转移率(p<0.001)。生存结果分析显示,HR-/HER2+ BCBM 患者的中位总生存期为 12 个月。下表中显示的结果显示 HR-/HER2- BCBM 患者的 5 年生存率最低,而 HR+/HER2+ BCBM 患者的 5 年生存率最高。注意到脑转移与肿瘤和淋巴结状态增加之间存在显着关联。与具有相同亚型的所有 BC 病例相比,具有 HR-/HER2+ BCBM 的 T4 或 N3 状态的患者表现出更高的转移率(p<0.001)。生存结果分析显示,HR-/HER2+ BCBM 患者的中位总生存期为 12 个月。下表中显示的结果显示 HR-/HER2- BCBM 患者的 5 年生存率最低,而 HR+/HER2+ BCBM 患者的 5 年生存率最高。注意到脑转移与肿瘤和淋巴结状态增加之间存在显着关联。与具有相同亚型的所有 BC 病例相比,具有 HR-/HER2+ BCBM 的 T4 或 N3 状态的患者表现出更高的转移率(p<0.001)。生存结果分析显示,HR-/HER2+ BCBM 患者的中位总生存期为 12 个月。下表中显示的结果显示 HR-/HER2- BCBM 患者的 5 年生存率最低,而 HR+/HER2+ BCBM 患者的 5 年生存率最高。

这项 SEER 数据库研究深入了解了 2010 年至 2017 年美国 BC 临床亚型(特别是 HR-/HER2+)的人口统计学、临床变量和结果。应让上述高危人群中的 HR-/HER2+ 乳腺癌患者意识到与一般 BC 人群相比脑转移率增加,因为在 HR-/HER2+ 队列中及早发现脑转移可以提高患者的生存率。

详情参见:A retrospective study of characteristics and survival in patients with breast cancer brain metastases classified by subtype using NCI SEER registry

5.循环肿瘤细胞中不同水平的 HER2 表达(cHER2 比率)与 IV 期侵袭性乳腺癌转移行为之间的相关性

HER2 表达 (HER2+) 循环肿瘤细胞 (CTC) 的存在经常发生在转移性乳腺癌 (MBC) 患者 (pts) 中。我们之前已经表明,表达高水平 HER2 的 CTC 与 HER2+ CTC 总数的比率(循环 HER2 比率,cHer2 比率)在 MBC 患者中具有预后作用。在这里,我们进一步研究了 cHER2 比率在转移扩散过程中的作用。

根据 IRB 批准的研究,我们在开始新的治疗线之前前瞻性地分析了纳入的 MBC 患者的血液样本。从 2016 年至 2020 年间在西北大学(伊利诺伊州芝加哥)接受治疗的患者收集样本。通过 CellSearch(Menarini Silicon Biosystems,Bologna,Italy)枚举 CTC,并使用 CellSearch CXC 试剂盒表征 HER2 表达。HER2+ CTC 根据荧光强度分为 3 个不同的类别(1+、2+、3+)。具有 <5 CTC 的患者(IV 期惰性)被排除在分析之外。cHER2 比率,定义为 2+ CTC 和 3+ CTC 的总和除以 HER2+ CTC 总数,用于将剩余 pt 分为 2 个不同的队列:cHER2 比率高 (> 0.75) (cHER2高) 和 cHER2比率低 (≤0.75) (cHER2低)。比较每个转移部位(即肝、肺、中枢神经系统、骨骼、淋巴结、皮肤/软组织、浆膜)的频率和涉及的不同部位(1-7 个,≤2 个和 >2 个部位)的总数在两个亚群中,并通过 Fisher 精确检验进行分析。

在入组的 98 名患者中,77 名被归类为 cHER2低,21 名被归类为 cHER2高。我们观察到 cHER2高队列中寡转移患者(≤ 2 个位点)的频率更高(16, 76%),而 cHER2低队列中只有 29 名(37%)(p<0.005)。此外,在 cHER2低队列中,cHER2 比率与疾病传播特定部位的趋向性相关,肝、肺和淋巴结转移的发生率较高(p<0.05)。在特定器官趋向性方面没有观察到其他统计关联。表中报告了两个队列中每个转移部位的受累频率。

测量 CTC 计数和 HER2 表达,我们确定了两个队列,cHER2和 cHER2,与不同的转移扩散模式相关。cHER2pts 与多个转移部位相关,特别是对肝脏、肺和淋巴结的趋向性。这些结果证实了 cHER2 比率的预后作用,表明 HER2+ 1+ CTC 具有特殊的生物学意义。

详情参见:Correlation between different levels of HER2 expression in circulating tumor cells (cHER2 ratio) and metastatic behavior in stageIVaggressive breast cancer

 

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