EBioMedicine：视网膜“再生”不是梦，干细胞技术功不可没

眼睛是心灵的窗户，而视网膜作为眼球的重要组成部分，不仅是营养光感受器细胞，而且还具有再生和修复的功能。它像一个感光元件专门用于摄影成像，看东西的时候，物体的影像会通过折射系统，最终落到视网膜上（图1）。如果视网膜损伤或退化可能导致终生视力障碍。

图1 视网膜成像原理示意图（图源：百度图片）

视网膜作为中枢神经系统的一部分，主要由色素上皮细胞、视细胞、双极细胞、节细胞、水平细胞、无长突细胞、网间细胞和Müller细胞（MG）等组成。

在哺乳动物中视网膜的再生能力很差，而在一些冷血脊椎动物如蝾螈和鱼类中可有效地再生。在这些脊椎动物中，MG具有通过表达有丝分裂晚期视网膜干细胞共有的基因再生视网膜的能力，并进入细胞周期以应对外部损伤。该研究成果以“Müller glia fused with adult stem cells undergo neural differentiation in human retinal models”为题，发表于The Lancet子刊eBio Medicine上，最终确定了在哺乳动物中的MG保留了固有的干细胞特征。换言之，视网膜可以通过人为方式进行再生，该项研究有望成为治疗人类视网膜损伤的潜在再生疗法，为视力受损的患者提供新的治疗策略（图2）。

图2 研究成果（图源：eBio Medicine）

研究团队首先使用人类视网膜的器官培养物和解离细胞的制备物来检验人类MG和成体干细胞之间的细胞融合，产生杂交细胞（图3）。原本细胞融合在人类中并不常见，但过去在肝脏、大脑和胃肠道中都曾发现过这种现象，而现在，他们发现细胞融合也发生在人类视网膜中。

图3 人类MG和成体干细胞之间的细胞融合（图源：eBio Medicine）

接下来，研究人员利用专门建立的显微注射系统，将杂交细胞注射到视网膜类器官。最终发现，混合后的“融合细胞”可以成功地移植到组织中，并分化成与神经节细胞非常相似的细胞（神经节细胞是一种对视觉至关重要的神经元），这证明了融合细胞的再生潜力，并且有望成为一种有潜力的干细胞介导人类视网膜的再生疗法（图4）。

图4 视网膜类器官的横截面上不同类型神经元的位置（图源：eBio Medicine）

注：红色（神经节）；绿色（Müller神经胶质）

研究团队总结说，这一结果表明将人类视网膜细胞与成体干细胞融合可能是治疗视网膜损伤和视力障碍的潜在治疗策略。

干细胞正在改变人类“再生规则”

1. 中国科学家诱导出人类全能干细胞

从上述研究不难看出，干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，可以分化成多种功能细胞。干细胞作为“种子”细胞，分化获得的功能细胞可参与细胞替代和组织再生。干细胞研究作为近年来医学前沿重点发展领域，展现出了良好发展前景，给某些疑难疾病的有效治疗带来了希望。

中国科学院和深圳华大生命科学研究院等多家机构的研究者，通过体细胞诱导培养出了类似受精卵发育状态3天的人类全能干细胞。相关研究成果于今年3月22日凌晨在国际知名学术期刊Nature上发表（图5）。相比过去的多能干细胞，这种细胞可以分化为胎盘组织，并可能发育为更成熟的各类身体组织。这是目前全球在体外培养的“最年轻”的人类细胞，是继科学家成功诱导出人类多能干细胞后，再生医学领域的又一颠覆性突破。

图5 研究成果（图源：Nature）

本研究中，研究团队还将诱导得到的全能干细胞分类并注射到小鼠体内进行进一步的发育，然后使用华大的单细胞测序技术进行大规模细胞图谱分析。最终，研究人员确定了实验得到的全能干细胞与人类8细胞期胚胎细胞高度相似，证明了该细胞的全能性。这为未来使用患者本人细胞进行器官培养，并用于自身器官移植和替换，提供了科学依据。

2. 南华生物发力干细胞再生医学领域

除了研究层面的突破以外，2021年，南华生物全资子公司湖南博爱康民干细胞组织工程有限责任公司与长沙市妇幼保健院、湖南师范大学三方签订协议共建“干细胞再生医学与生殖健康”产学研合作示范基地，使研究与产业化齐头并进，更好地深入对干细胞再生技术的探索。

目前，南华生物的科研转化平台已经形成了四足鼎立的发展态势。除了“干细胞再生医学与生殖健康”产学研合作示范基地之外，还拥有国家干细胞转化资源库湖南临床研究中心、动物多肽药物创制国家地方联合工程实验室及湖南省南华生物医药研究所，为国家干细胞再生医学技术创新注入新动力。

关注眼底健康，AI技术焕发光彩

干细胞再生技术为眼科疾病带来了新的治疗方法和思路，而目前对于眼科疾病的诊断，人工智能（Artificial Intelligence，AI）则发挥了重要作用。

1. 鹰瞳科技——“AI医疗第一股”

鹰瞳科技着眼于视网膜疾病诊断市场，率先取得中国首张眼底人工智能辅助诊断三类医疗器械证，使得鹰瞳科技处于市场领导者地位。鹰瞳科技打造的AirdoAIFUNDUS系列产品可应用于高血压视网膜病变、视网膜静脉阻塞、黄斑变性、病理性近视和视网膜脱落等检测项目。

目前，鹰瞳科技正在研发包含妊娠期糖尿病视网膜病变、妊娠期高血压视网膜病变、颅内高压相关的乳头水中视网膜病变等5款SaMD产品，这些独立产品将进一步拓宽公司疾病检测种类，并服务于健康诊断和风险评估平台。

2. 基于视网膜AI评估的蓝皮书

2020年8月，爱康集团联合国家科技信息资源综合利用与公共服务中心眼科大数据联合实验室以及Airdoc发布了基于视网膜人工智能评估的《百万体检人群健康蓝皮书》。

人工智能在医疗领域的应用越来越成熟，魏文斌在演讲中向大家分享：“眼健康在中国是一个非常严峻的问题，随着人口的老龄化，和眼病慢病的年轻化，眼健康越来越重要。眼健康也是全身健康的重要一部分，高血压、糖尿病等都与眼健康息息相关，通过眼睛可以看全身的健康，看心脑血管的危险程度。有了人工智能和信息学的应用，早期筛查、早期干预和长期监管才能真正落实，才能针对不同人群做到个性化和精准化的健康管理。”

报告中显示，40岁及以上人群需要更加注意眼底健康，其中视网膜血管异常、视网膜动脉硬化、黄斑布异常等异常检出率都出现了跳跃式增长。除此之外，三高一胖人群也更需关注眼底健康。

借助深度学习的人工智能技术，通过视网膜图像评估人群的心血管疾病风险，用人工智能驱动传统体检模式变革，真正意义上实现了基于视网膜人工智能评估的百万体检人群的健康状况评估。

综上，该项研究证明了人类MG细胞细胞和成体干细胞之间的融合可能是一种有开发潜力的干细胞介导人类视网膜再生的疗法，并可用于治疗视力障碍性疾病，这一新的发现也表明了人类MG神经胶质细胞可以“逆转命运”重新具有再生活性。

视网膜作为全身唯一一个能够直接观测血管和神经的组织，不仅能够观测眼底疾病，还能直接观测全身性的血管疾病、全身性神经疾病以及其他疾病。视网膜再生技术的发展无疑给许多患有眼底疾病的患者带来了福音。期待这项研究技术能取得突破性进展以造福众多患者。

题图来源：Nature，仅用于学术交流。

参考资料：

[1]Bonilla-Pons Sà， Nakagawa S， Bahima EG， et al. Müller glia fused with adult stem cells undergo neural differentiation in human retinal models. EBioMedicine. 2022 Mar；77：103914. doi： 10.1016/j.ebiom.2022.103914. Epub 2022Mar 9. PMID： 35278743； PMCID： PMC8917309.

[2]科学家用一种新造的细胞，“唤醒”人类视网膜的再生能力

[3]再生医学突破 中国科学家诱导出人类全能干细胞