医疗器械临床试验的伦理审查要点

目的：分析医疗器械临床试验的伦理审查原则与要素。

方法：介绍北京安贞医院临床研究伦理委员会在医疗器械临床试验伦理审查过程中关注弱势群体、知情同意过程、研究者资质、试验设计方面的伦理审查要求。

结果：北京安贞医院临床研究伦理委员会制定了医疗器械临床试验的伦理审查原则与标准操作规程。

结论：伦理委员会对医疗器械临床试验伦理审查更加科学规范，成为保护受试者权益的重要手段。

医疗器械与药物在产品性质和使用方法等方面均存在许多不同，因此临床试验伦理审查的要点也不尽相同。2016年之前医疗器械临床试验没有明确的法规指导，只能参考国家食品药品监督管理总局（CFDA）《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》。2016年3月，CFDA与国家卫生计生委共同颁布了《医疗器械临床试验质量管理规范》，对医疗器械临床试验的伦理审查有了更为明确的要求。首都医科大学附属北京安贞医院，在医疗器械临床试验方面积累了大量实践经验。医院临床研究伦理委员会制定了完备的器械伦理审查标准操作规程，并按照规定严格进行伦理评审。笔者就医院临床研究伦理委员会在医疗器械临床试验的伦理审查经验进行介绍。

1、医疗器械临床试验伦理审查原则

受试者参加临床试验过程中风险与获益的评估是伦理审查的核心任务。在医疗器械临床试验过程中，受试者的获益是指因使用试验医疗器械，产生的对于疾病的预防、诊断、治疗的效果；受试者的风险是指因使用试验医疗器械，导致发生人体伤害或增加发生伤害的可能性。

伦理委员会在审查器械临床试验项目时，主要从受试产品与试验操作两方面予以关注和考虑。其中受试产品方面,伦理审查时主要考虑因素包括：

第一，器械是否接触或进人人体；

第二，非接触人体的器械对医疗效果的影响；

第三，接触或进入人体器械的使用时长、接触/进入部位等。

医疗器械的使用也非常依赖操作者的技术水平，因此在试验操作方面，伦理审查时考虑的主要因素包括：

第一，医疗器械试验操作失控后可能造成的损伤程度；

第二，医疗器械操作失控或即刻失败后的处理措施；

第三，实施操作的研究者资质等。

医疗器械的伦理审查，需要具有专业技术能力与伦理评审经验的伦理委员，对上述因素给予更多关注，这对受试者的保护至关重要。

2、医疗器械临床试验伦理审查要点

相比药物临床试验，医疗器械临床试验具有独特的特点，在伦理审查过程中，伦理委员评审需要考虑的因素也较为不同。北京安贞医院临床研究伦理委员会在评审医疗器械时，主要从以下方面进行考量：

2.1 可能涉及的弱势群体

2013年版《赫尔辛基宣言》中指出，“在寻求参与试验项目的知情同意时，如果潜在受试者与医生有依赖关系，或可能会被迫表示同意，医生应特别谨慎。在这些情况下，必须由一个适当的有资格且完全独立于这种关系之外的人来寻求知情同意。”在现实临床试验过程中，较大部分参加医疗器械临床试验的患者，自身病情状况较为严重，在临床医疗过程中，其对疾病的治疗渴求较为强烈，对医生的依赖程度较高。因此，在医疗器械临床试验的受试者入组过程中，有很大可能会出现弱势群体。伦理委员会在试验进度审查或现场访视时，需考虑获取知情同意的受试者与研究者之间依赖与被依赖的关系，以及这种依赖的心理对于受试者决定参加临床试验的影响，或决定不参加临床试验的顾虑，以避免因此产生的伦理问题。

2.2 知情同意过程

临床试验的知情同意是一个过程，知情同意并不单指签署知情同意书。人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）药物临床试验质量管理规范（GCP）中规定：“在获得知情同意书前，研究者或其指定的人员应给予受试者足够的时间和机会以询问有关试验的详细情况并决定是否参加试验”。医疗器械的临床试验，特别是心脏支架、导管类的临床试验，研究者经常会在手术中发现患者符合某一临床试验的人组条件，此时会从等候的家属处获取知情同意，而处于局麻的受试者本人并非无行为能力或未成年人。上述情况主要存在以下问题：

第一，受试者没有充足的时间获取临床试验的详细信息，没有充足的时间考虑与决定是否参加临床试验；

第二，受试者在手术期间与获取知情的研究者之间存在依赖关系，其所处的地位转变成为弱势群体，从而存在受到精神胁迫而决定参加临床试验的可能。

因此，伦理委员会在临床试验方案初次审查、试验进展审查及现场访视时，对于三类医疗器械临床试验知情同意过程应更为关注，主要审查在临床试验方案中是否有明确的知情同意过程要求的描述、研究者是否有相关的伦理学经验与实施方案等。

2.3 研究者的资质

药物临床试验的评价指标一般包括客观检查结果指标、受试者主观评价量表指标等。而医疗器械临床试验除了以上指标外，还有使用医疗器械进行治疗的即刻成功率，及研究者对医疗器械使用性能的主观评价。此类指标一般均作为医疗器械临床试验的重要有效性评价指标。因此，与药物临床试验不同，医疗器械临床试验受研究者的专业技术能力水平影响较大。伦理委员会在进行医疗器械临床试验伦理审查时，需更加严格的考虑研究者团队的资质，明确要求临床试验团队授权操作与评价医疗器械的研究者的范围。这样才能使受试者的风险控制在预期的范围内，同时能够保证获得更加科学、准确的试验结果。

2.4 试验暂停与终止

药物因其能够在体内代谢排泄，随着时间的持续，体内药物的浓度、药物的作用效果以及药物产生的不良反应会随之下降。伦理委员会在评价药物临床试验暂停与终止时，会考虑其原形药物及代谢产物半衰期的特点而决定采取相应的措施。而医疗器械，尤其是植人体内医疗器械（如冠脉支架），对人体的影响将持续更长的时间。因此，伦理委员会在评审医疗器械临床试验的暂停或终止的申请时，应根据医疗器械的特点以及前期的动物试验和临床试验数据，评估器械对人体持续产生影响的时间，以确定试验团队提出的对参加试验的受试者进行安全性访视的时间及频率的方案是否满足伦理要求。在完成足够时长的安全性访视之前，伦理委员会可给予“需要进一步采取保护受试者的措施”的评审意见。

3、讨论

2016年北京安贞医院临床研究伦理委员会受理初审临床试验48项，其中医疗器械临床试验35项（占比73%），召开伦理委员会会议9次。伦理委员会保障在器械临床试验能够科学、伦理的开展方面积累了一些工作经验，主要包括：

第一，加强对于器械临床试验方案科学性的审查。 

设计不科学的临床试验得不出科学可信的试验结论，这本身对于参加未知安全性的临床试验的受试者来说就不符合伦理。北京安贞医院伦理审查采用主审负责制，在伦理会议审查前，一位医药专业委员主审临床试验方案，一位非医药专业委员主审知情同意。主审方案的委员专业应与所审临床试验学科专业相同。特殊情况下伦理委员会会邀请专业的独立顾问，对于方案的科学性予以审查，并在伦理会议中陈述审查结果。通过这样的制度设计使伦理委员会能够在临床试验科学性上予以把关。

第二，加强对于器械临床试验伦理性的审查。

临床试验的伦理性审查是伦理审查的重中之重，北京安贞医院伦理委员会主要采取以下措施：

1) 安排非医药专业委员会在会前审查知情同意相关材料，保证能够从非专业的角度对临床试验整体有清晰的了解。

2) 要求临床试验主要研究者或主要研究者助理参加伦理委员会进行汇报，制定了伦理汇报的模板，研究者在汇报过程中需回答诸如在何时进行知情同意、给予患者多久的时间思考、在何地进行知情同意、是否能够保证患者隐私、是否可能存在弱势群体、有何应急预案等问题,这能够使研究者增强受试者保护能力与意识，杜绝在麻醉后知情等不符合伦理的现象发生，也是伦理委员评判研究者资质及试验可行性的重要因素。

3) 根据器械临床试验的风险程度设置跟踪审查时限，最多不超过1年。临床试验在跟踪审查期限到期前，需向伦理委员会提交试验运行情况的报告，包括试验进展情况、方案偏差情况、安全性情况、研究团队及研究文件的变更情况等，伦理委员会会根据递交的报告决定试验是否可以继续进行。这样可以使得伦理委员会能够在试验进行过程中对试验的安全性有全面的持续性的掌握。

然而，目前在医疗器械临床试验伦理评审过程中依旧面临一些挑战，主要包括：

第一，临床试验研究者的临床试验伦理意识有待加强，伦理委员会应通过资质审查、培训教育、现场访视等方法，监督与督促研究者进一步加深对于伦理原则概念的理解, 并融入医疗器械临床试验的操作过程中；

第二，医疗器械临床试验相关伦理指导原则有待进一步细化与明确。我国伦理工作者应进一步归纳总结医疗器械伦理评审经验，参考国外先进的评审技术, 研究制定既能符合我国国情，又能与世界接轨的医疗器械临床试验指导原则。

相信通过临床试验伦理工作者的不断努力，临床试验，特别是医疗器械临床试验的伦理评审水平会不断提升，保护受试者的伦理意识会更加深刻地贯穿于整个临床试验过程中。

作者：所伟，杨克旭，林阳(首都医科大学附属北京安贞医院药事部)

选自：中国医学伦理学2017年07月第30卷第7期