多机制视角下的人血白蛋白在ACLF治疗中的应用进展

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慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure, ACLF）病因复杂，临床表现多样，短期病死率高^[1]。在EASL定义中，ACLF是肝硬化患者急性失代偿（AD）最严重的状态，常伴发多器官功能衰竭（肝、肾、脑、凝血系统、循环系统、呼吸系统中的一项以上）和全身炎症^[2]。一项中国前瞻性研究显示肝硬化患者中ACLF的患病率(根据EASL-CLIF标准)为29.3%，28天和90天的无移植生存率分别为58.4%和32.2%^[3]。

ACLF是一种“动态”的综合征，病情进展迅速，患者短期死亡风险高，但尚缺乏特效治疗药物。系统性炎症反应导致的全身器官功能障碍是ACLF的主要机制之一^[4,5]。对ACLF患者的研究提示，系统性炎症与综合征的严重程度直接相关，即系统性炎症越严重，器官衰竭的数量越多，短期死亡率越高^[6]。目前的ACLF治疗中，对因治疗、器官支持治疗及并发症治疗是重要的管理手段。本文就人血白蛋白在ACLF患者治疗中的诸多证据进行梳理，以飨读者。

临床应用与获益：人血白蛋白在ACLF患者中的疗效证据

人血白蛋白可以维持血浆渗透压，扩充血容量，抑制炎症因子表达，在临床广泛应用于肝硬化及其并发症治疗^[7]。ANSWER等大型临床研究^[7]证实，长期输注人血白蛋白*可改善多种肝硬化并发症，进而显著改善失代偿期肝硬化患者生存。国内外权威指南/共识明确推荐人血白蛋白用于腹水、SBP、HRS、肝性脑病等肝病的并发症管理^[8,9]。输注人血白蛋白能否为ACLF患者带来更多临床获益？这一问题引起了越来越多的临床专家的关注。

一项多中心、开放标签随机对照试验^[10]，纳入118例非自发性细菌性腹膜炎(非SBP) 感染患者，随机分为抗生素+人血白蛋白治疗组和仅接受抗生素治疗的对照组。入组时抗生素+人血白蛋白治疗组患者的ACLF发生率显著高于对照组，而治疗期间抗生素+人血白蛋白治疗组患者的ACLF缓解率显著高于对照组（82.4% vs 33.3%，P=0.03）。接受抗生素+人血白蛋白治疗的患者基线病情较重，然而治疗后ACLF缓解比例较高，这提示了人血白蛋白+抗生素疗法对于ACLF的潜在治疗价值。

图1  人血白蛋白+抗生素治疗显著缓解患者ACLF

最新临床研究则揭示了人血白蛋白输注在ACLF患者并发症管理上的积极作用。一项前瞻性研究^[11]研究纳入了396例住院接受人血白蛋白治疗的患者，分析了输注人血白蛋白后受试者低钠血症、感染和肝性脑病得到缓解的比例及住院生存率，并对ACLF患者进行了亚组分析。图2结果显示，人血白蛋白输注后，72.7% ACLF患者感染得到了有效缓解；82.6% ACLF患者肝性脑病（HE）得到了有效缓解；73% ACLF患者低钠血症得到了有效缓解。

图2  人血白蛋白输注改善ACLF患者感染、肝性脑病、低钠血症

ACLF患者的血流动力学障碍更为严重。Arora等发现即使适量放腹水（3～4 L）也会增加ACLF患者PICD的风险，白蛋白治疗可减少PICD的发生，同时降低了HE、低钠血症、急性肾损伤（AKI）的发病率以及短期病死率^[12]。因此，ACLF患者在放腹水时，无论腹水量如何，均应考虑给予白蛋白。最新的一项多中心随机对照试验方案，基于血清代谢物的生物标志物预测肝硬化合并腹水患者对白蛋白治疗的反应，以提高白蛋白疗效、降低治疗成本，为精准个体化的白蛋白治疗提供决策。

在《ICU中成人急性肝衰竭和急性-慢性肝衰竭的管理指南》^[13,14]中指出，ALF和ACLF常存在低蛋白血症。白蛋白除了具有扩容作用外，还可能带来改善炎症等潜在益处^[14]。本指南建议在伴有SBP的ACLF危重患者中使用白蛋白（强烈推荐，证据质量中等）。无论患者人血白蛋白水平如何，典型的初始剂量为1.5g/kg 25%白蛋白。基于四项随机对照试验（288例SBP患者）的荟萃分析发现，白蛋白降低了病死率（OR=0.34，95%CI：0.19~0.60）和肾功能损害（OR=0.21，95%CI：0.11~0.42）的概率^[15]。

多机制探索：从动物模型到人类研究的作用机制解析

人血白蛋白通过胶体功能和非胶体功能在肝硬化治疗和并发症管理中发挥积极作用^[11,16-18]（见图3）：

图3  人血白蛋白治疗肝硬化的多重机制

那么，基于人血白蛋白多重胶体功能及非胶体功能，如何实现ACLF缓解及预后改善作用？

1 OS-014-YI 白蛋白输注改善改善ACLF动物死亡率的机制探究

Alexandra Phillips教授呈现了人血白蛋白输注改善ACLF的最新机制探究^[19]。该机制探究实验构建了两种ACLF动物模型，采用低白蛋白血症基因修饰大鼠（NAR大鼠）和野生型大鼠（SD大鼠），构建肝硬化（仅胆管结扎）及ACLF模型（胆管结扎+LPS），腹腔注射（ip）20%人血白蛋白2周（1.5g/kg/天）。评估模型动物肝损伤程度、细胞因子水平、肠道通透性相关指标（表1）。

图4  OS-014-YI 白蛋白缓解ACLF模型多器官衰竭及死亡

表1  OS-014-YI 大鼠ACLF模型白蛋白治疗相关指标评估

研究显示，人血白蛋白注射组ACLF模型大鼠生存率高于未治疗ACLF模型组（图4）。提示人血白蛋白输注可能通过TLR4信号通路降低机体对LPS的敏感性，进而在一定程度上降低肝脏炎症程度、改善肝脏功能，降低ACLF模型动物死亡率^[19]。

2 WED-078 人血白蛋白输注可改善肠道微环境

一项机制研究^[20]探索了人血白蛋白对ACLF模型中肠道微环境的影响。研究采用大鼠胆管结扎术4周诱导肝硬化，腹腔注射LPS诱导ACLF模型，给予大鼠人血白蛋白20% (1.5 g/kg，每2周) 治疗，旨在验证白蛋白调节肠道微生物群组成和通透性的假设。

对回肠、盲肠和左结肠粪便中检测到的人类和大鼠白蛋白进行定量。结果显示，人血白蛋白治疗后，大鼠左结肠处人血白蛋白含量最高。在ACLF模型中，在肠道中的白蛋白可以调节微生物群和蛋白质组。如图5，肠道失调微生物群产生代谢物和病原相关分子（PAMPs），可通过肠道壁进入血液；PAMPs和损伤相关分子（DAMPs）激活免疫反应，导致肝脏和全身炎症；在全身循环中，血液中的白蛋白可通过TLR4进行免疫调节；白蛋白在肠道中调节肠道微环境，有助于发挥治疗作用^[20]。该研究结果首次显示了人血白蛋白在维持肠道微生物群健康中的重要性，人血白蛋白在肠道中潜在的新治疗用途有待持续开发。

图5 白蛋白通过调节肠道微环境和改善ACLF机制图

3 WED-059 人血白蛋白通过降低血清细胞死亡标志物水平缓解ACLF

一项研究^[21]评估了人血白蛋白治疗是否能降低不同阶段肝硬化患者的血清细胞死亡标志物水平。研究在基线和随访期间对Pilot-PRECIOSA试验的急性失代偿（AD）患者（长期输注20%人血白蛋白）和Pilot-APACHE试验的ACLF患者（接受人血白蛋白-血浆置换治疗）的血浆样本进行评估。对健康对照组、AD、ACLF患者的基线血清细胞死亡标志物（K-18、cK-18）水平进行分析。

基线时，相较于健康对照组，AD组和ACLF组的K-18、cK-18水平均有所提升，其中ACLF组提升更为显著。如图6，治疗后，AD组中高血清白蛋白浓度组的K-18、cK-18水平较基线分别下降188IU/L和257IU/L。ACLF组，每次接受人血白蛋白-血浆置换治疗后，均观察到细胞死亡标志物K-18的减少和cK-18的降低。在最后一次(第六次) 治疗后，K-18降低了1300IU/L，cK-18降低了118IU/L。

图6 人血白蛋白治疗前后AD和ACLF患者血清K-18和cK-18含量变化

研究证实，AD及ACLF患者的血清细胞死亡标志物水平显著增加，且与疾病严重程度相关。针对不同阶段肝病的两种基于白蛋白的治疗方法均有助于降低循环细胞死亡标志物水平，人血白蛋白用于AD及ACLF的治疗机制有待进一步探究^[21]。

总结

人血白蛋白具有多重功能，不仅能通过结合、转运内源、外源性物质，还能发挥抗氧化和抗炎特性，调节内皮功能，从而有助于保护肝脏及其他器官免受炎症和氧化应激的损害。人血白蛋白在治疗ACLF中的抗炎、肠道菌群调节和抗凋亡等多重作用机制及显著疗效，为ACLF的治疗提供了新的思路和方向。目前的临床及临床前研究仍在继续深入探究人血白蛋白在ACLF等肝脏疾病治疗中的具体机制，以期优化治疗策略，改善肝病患者整体预后和生活质量。

*备注:使用时应依据患者的疾病严重程度、有效循环状况和蛋白质损失情况，结合临床治疗需要由医生决定给予的浓度、剂量、输注速率等。具体请参考白蛋白相关的说明书。

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