患者血象急剧下降之谜

前 言

在审核检验结果的时候，如果碰到患者某项结果在短时间内相差很大，我们都要多问几次为什么，争取找到其中原因，主动帮助临床医生答疑解惑。这次我遇到了一例血象在一周内急剧下降的病例，临床医生一时也无法理清思路，到底是什么原因呢？我们一起来看看吧。

案例经过

患者，男性，18岁。主诉：发作性意识丧失10年

现病史：10年前患者无明显诱因突然出现发作性意识丧失，呼之不应、四肢抽搐、双眼上翻、牙关紧咬、口吐白沫、持续数分钟后上述症状自行缓解，当地医院诊断为癫痫，给予口服抗癫痫药物治疗，具体不详，仍间断出现癫痫发作，并出现肝损伤，为求诊治，前来我院。以“癫痫”收入康复科。发病以来嗜睡，饮食欠佳，大小便正常，体重无明显变化。

既往史：1年前右髌骨骨折，钢板固定。“癫痫病”病史9余年，行正规治疗后效果一般。其余无异常。

个人史、婚育史、家族史无特殊。

查体：体温36.6℃，脉搏72次/分，呼吸20次/分，血压125/76mmHg。发育正常，营养中等，体型匀称。神志清，精神差。颜面部、双下肢膝关节以下非凹陷性水肿。其余无异常。

入院后相关检查如下

血常规

常规生化

凝血四项

尿常规

贫血三项

自身抗体

胸部CT

腹部CT

当时，临床医生看到各项检查结果，患者血常规结果三系明显减低，这让临床医生感到困惑，原因是患者一周为取出之前放置的内固定装置在我院骨科住院手术，当时血常规结果如下。

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可见当时血常规结果是基本正常的。也就是说，患者在一周内，红细胞数、血红蛋白、血小板数三项指标均明显下降。临床医生在血液科的建议下，要求行外周血涂片镜检，看能不能找到线索。我就给患者做了涂片检查，如图1

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图1 10*100倍 外周血 瑞吉氏染色

镜检结果发现外周血有大量靶形红细胞、嗜多色性红细胞以及少量泪滴样红细胞、破碎红细胞。咋一看，像地中海贫血患者的外周血细胞形态特点。可是患者MCV高达146fl，明显是一个大细胞性的贫血，与地贫的小细胞性贫血并不相符。

考虑到患者嗜多色红细胞（本质是网织红细胞）明显增高，又是大细胞性，可能存在一个急性溶血性贫血。在与临床医生沟通后，建议加做网织红细胞和溶贫七项检查。同时得知患者近期服用了一些不知名的治疗癫痫病的药物，医生说可能是一些镇静药物。故考虑为药物引起的溶血性贫血。患者后续加做的结果网织红细胞、血浆游离血红蛋白均明显增高，也支持溶血性贫血。

血常规+网织红细胞

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溶贫七项

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临床医生给予患者停药，转用丙戊酸钠、托吡酯片治疗癫痫，护肝片护肝，地榆升白片、利可君升白细胞，补充叶酸、甲钴胺等对症治疗。两周后，患者血象以及肝酶等各项指标逐渐趋于正常，如图2、图3、图4、图5，成熟红细胞形态也基本正常，如图6。好转出院。

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图2 患者住院期间Hb变化趋势

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图3 患者住院期间RBC数变化趋势（3.90数值为尿标本中红细胞数，请忽略）

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图4 患者住院期间MCV变化趋势

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图5 患者住院期间PLT数变化趋势

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图6 10*100倍 外周血 瑞吉氏染色

案例分析

由于患者服用的抗癫痫药成分未知，只是推测有镇静作用。但从患者的治疗和转归来看，在停药并积极对症治疗后基本治愈，也支持药物引起的溶血性贫血。药物性溶血性贫血是指由于患者在使用某种药物后，体内产生相应的药物抗体，导致机体出现溶血反应，从而引起免疫性溶血性贫血。

其发生的机制常分为四种：

1.半抗原机制：药物作为小分子物质半抗原进入机体，与体内蛋白结合成全抗原，诱导机体产生IgG类抗体，抗体与吸附药物的红细胞作用造成红细胞溶解而溶血。特点是往往接受大剂量药物的患者才出现溶血。

2.免疫复合物机制：药物首次与机体接触，刺激机体产生抗体，再次使用该药物时，导致药物-抗体免疫复合物非特异性吸附到红细胞膜上并激活补体，破坏红细胞，产生血管内溶血，其特点是致敏的患者使用小剂量药物即可发生急性血管内溶血，直接抗人球蛋白试验常为抗C3阳性，而IgG类抗体为阴性。

3.自身抗体产生机制：药物结合在红细胞膜上，改变膜的结构，形成新抗原，刺激机体产生针对新抗原的抗体。特点是部分患者用药3-6个月后直抗强阳性，停药后数月转阴。

4.非免疫性蛋白吸附机制：药物修饰红细胞膜，引起清蛋白、IgA、IgG、IgM等蛋白非免疫性吸附于红细胞膜上。特点是由于其并非由抗体产生，较少出现溶血性贫血[1]。

从以上四个机制特点分析，患者可能是第二个免疫复合物机制而发生的溶血性贫血。不过患者外送的溶贫七项中直抗结果是阴性，不知是否是只检测了IgG类抗体的缘故。

除了药物引起溶血性贫血之外，患者外周血为什么出现大量的一过性的靶形红细胞，会是引起溶血性贫血的另一个原因么？查阅文献[2]得知，靶形红细胞形成除了珠蛋白生成障碍这一原因之外，另一原因与红细胞膜脂质异常有关。

红细胞膜由双层脂质构成，膜的外侧以游离胆固醇和磷脂酰胆碱和鞘磷脂为主，膜的内侧以磷脂酰丝氨酸及磷脂酰乙醇胺为主。在肝炎、肝硬化、阻塞性黄疸患者中，其红细胞膜外侧的游离胆固醇及磷脂酰胆碱比正常增多20%~50%，导致红细胞表面积增大而形成特异的薄形巨细胞和靶形红细胞。

本例患者由于有长期服用抗癫痫药物史导致肝酶升高，肝脏损伤，这可能是出现靶形红细胞的原因，而靶形红细胞在通过脾脏时，被脾脏破坏，造成溶血。这可能是患者溶血的另一个原因。

按说患者出现了溶血性贫血，但为什么间接胆红素没有增高，只有总胆红素和直接胆红素增高，尿中也只有胆红素是2+，尿胆原是正常的呢？分析原因可能是患者溶血时间短，肝脏还能把产生的间接胆红素完全转化为直接胆红素，因此血液中间接胆红素还在正常范围。

但由于肝细胞的损伤，使结合胆红素释放进入胆道的能力减弱，导致结合胆红素反流入血，使血液中的结合胆红素增高，进而尿中胆红素增高。而由于进入胆道的结合胆红素太少反而尿胆原正常。

另外抗癫痫药对血液系统中的各种成分几乎均有影响，包括白细胞、血小板计数减少，血小板粘附或聚集障碍、淋巴细胞增多或减少、淋巴瘤样改变、再障、短暂性纯红细胞发育障碍、类白血病反应、HCT增大、大红细胞症、溶血性贫血、凝血因子减少、出凝血时间延长等。

且这些不良反应的严重程度和发生时间不尽相同，可为短暂性、复发性、持久性、甚至致死性，可发生于服药后即刻也可于治疗后数年才出现症状[3]。本例患者除了溶血性贫血，白细胞、血小板计数减少可能也是药物不良反应导致。

总 结

看似简单的机体指标的变化，想要解开其中的病理生理变化之谜，却非易事。遇到问题迎难而上，在学习中获得进步，在总结中得到收获。

参考文献

[1]李翠莹，范秀.药物性抗体引起免疫性溶血反应的探讨[J].临床输血与检验，2018，20(01)：4-7.

[2]傅煜，汤华.病毒性肝炎患者靶形红细胞与肝损害程度的研究[J].国际检验医学杂志，2009，30(02)：155-156+158.

[3]李国良，肖波.抗癫癎药物对血液系统的影响[J].中华神经科杂志，2003(03)：65-67.