混合性痴呆（ MixD）：双重病理的认知困境

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论坛导读：混合性痴呆（Mixed Dementia, MixD）是指阿尔茨海默病（AD）与血管性痴呆（VaD）病理改变共同所致的痴呆类型，是老年期认知障碍中最常见但长期被低估的临床实体。随着人口老龄化加剧和神经病理学研究的深入，混合性痴呆的临床重要性日益凸显。然而，由于其双重病理的复杂性，MixD在诊断准确性、治疗策略选择和预后判断等方面均面临独特挑战。2025年《混合性认知障碍诊治中国专家共识》的发布，标志着MixD的规范化诊疗进入新阶段。

痴呆已成为全球公共卫生领域的重大挑战。随着人口老龄化加速，痴呆患病率持续攀升，给家庭和社会带来沉重负担。在痴呆的临床与病理实践中，一个长期被低估却极为普遍的现象是：多种病理改变常常共存于同一患者脑中，共同驱动认知功能的衰退。这种现象即混合性痴呆（mixed dementia, MixD），其中最常见的组合是阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease, AD）与血管性痴呆（vascular dementia, VaD）病理的共存。

长期以来，混合性痴呆在临床诊断中面临双重困境，既缺乏统一的诊断标准，又缺乏针对性的治疗策略。AD与VaD的病理改变并非简单叠加，而是存在复杂的双向交互与协同放大效应，这使MixD的诊疗难度远超单一病因的痴呆类型。近年，随着AD诊断标准的更新（2024年修订）、《中国血管性认知障碍诊治指南（2024版）》的发布以及2025年《混合性认知障碍诊治中国专家共识》的正式出台，MixD的规范化诊疗迎来了重要契机。

概念界定与流行病学

从模糊认识到精准定义

混合性痴呆的概念经历了漫长而曲折的演变。传统上，痴呆的诊断遵循“单一病因”思维，临床医生倾向于将患者的认知障碍归因于某一种主要病理改变。然而，尸检研究不断揭示，老年痴呆患者脑中往往同时存在多种病理改变。2000年前后，Rockwood等学者开始系统呼吁关注“混合性”痴呆的诊断问题。Jellinger进一步指出，混合性痴呆是老年期痴呆中被严重低估的实体。

认知障碍包括轻度认知障碍（MCI）和痴呆两个阶段，MCI是介于生理性老化与痴呆之间的过渡阶段，具有较高的痴呆转化风险。在认知障碍的进程中，多种病理改变常常共同存在，这一认识催生了“混合性认知障碍”概念的提出。

混合性认知障碍（MixCI）是指阿尔茨海默病（AD）与血管性认知障碍（VCI）共同病理改变所致的认知障碍，涵盖混合性轻度认知障碍（MixMCI）与混合性痴呆（MixD）两个阶段。2025年《混合性认知障碍诊治中国专家共识》对MixD给出了明确定义：MixD是混合性认知障碍（MixCI）的痴呆阶段，特指AD与血管性认知障碍（VCI）共同病理所致的痴呆，需排除其他病因。这一界定强调了两个核心要素：一是AD病理与血管病理必须同时存在；二是二者的交互作用构成疾病的核心特征。

2025版专家共识将MixCI界定为一个狭义概念，特指AD与VCI共同病理所导致的认知障碍，需排除其他病因。MixCI涵盖两个层次：混合性MCI（MixMCI）和混合性痴呆（MixD）。这一概念框架的核心贡献在于：首次将“混合性”的视野从痴呆阶段前移至MCI阶段，为早期识别与干预提供了理论依据；同时，明确将血管因素提升至与AD病理并列的核心地位，强调了二者的相互作用而非简单叠加。

流行病学

MixD的流行病学数据表明其普遍性远超既往认知。尸检研究发现，约45%符合AD病理标准的患者伴有显著的脑血管病变。在80岁以上的痴呆患者中，超过半数存在混合病理改变。一项随访超过20年的队列研究显示，在确诊的痴呆患者中，混合性痴呆约占15.1%。这些数据提示，混合性病理改变并非例外，而是老年认知障碍的常态。随着人口老龄化加剧，MixD的绝对患病人数将持续攀升，其规范诊疗具有重大公共卫生意义。

病理机制：双重病理的交互与融合

doi: 10.7150/thno.118737.

血管因素加速AD病理

血管功能障碍通过多种途径加剧AD病理进程。首先，脑血管功能受损直接影响脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除效率，血脑屏障功能障碍和脑血流减少均可导致Aβ沉积加速。其次，缺血缺氧环境可促进tau蛋白的过度磷酸化，加速神经原纤维缠结的形成。此外，脑小血管疾病所致的白质完整性破坏削弱了大脑的认知储备能力，使AD病理的认知效应被放大。

AD病理加重血管损伤

反过来，AD病理改变亦可加剧血管系统的损伤。血管壁的Aβ沉积（脑淀粉样血管病）损害血管结构完整性，增加微出血和脑出血的风险。AD相关的神经炎症反应可进一步损伤血脑屏障功能，形成“AD病理→血管损伤→AD病理加剧”的恶性循环。

神经血管单元：整合的病理学框架

近年研究日益关注神经血管单元（NVU）在MixCI病理中的核心地位。NVU是包含血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞终足和神经元的功能复合体，其完整性对脑血流调节、血脑屏障维持和神经代谢耦合至关重要。在MixCI中，NVU成为AD病理与血管病理交互作用的关键枢纽。此外，氧化应激被日益认为是连接AD神经退行性病变与血管病变的统一分子桥梁。转录组学研究进一步揭示，MixCI中上调和下调的基因分别主要与血管功能障碍和神经退行性改变相关，从分子层面印证了双重病理的独特性

氧化应激：统一的分子桥梁

近年研究日益揭示，氧化应激是连接AD神经退行性病变与血管病变的核心分子机制。在MixD中，氧化应激、线粒体功能障碍、炎症小体/细胞因子信号传导以及衰老相关分泌表型（SASP）介导的慢性炎症构成了共同的病理枢纽，通过正反馈环路将两种病理改变紧密连接。这一“串扰与汇聚”的视角为理解MixD的复杂性提供了统一框架，同时也解释了为何单一通路的干预往往效果有限。

转录组学研究从分子层面印证了MixD的独特性。对AD、VaD和MixD死后脑组织的比较转录组分析显示，MixD中上调和下调的基因分别主要与血管功能障碍和神经退行性改变相关。MixD与AD在基因表达谱上高度相似，但同时存在MixD特有的差异表达基因和通路异常，提示AD与脑血管病理产生了叠加或新生性的有害效应。这些发现为理解MixD的分子本质提供了全新视角。

诊断：从临床推测到生物学确认

MixD的诊断长期是临床难题，其核心困难在于如何在活体患者中准确识别并量化两种共存的病理改变。2025版共识系统构建了多模态诊断框架。

临床评估与神经心理

诊断流程包括三个核心环节：明确认知障碍是否存在、明确病因、明确严重程度。病史采集中，脑卒中事件及其与认知障碍的时间关系、局灶性神经功能缺损体征的存在，可作为血管损伤导致MixD的重要依据。血管疾病相关危险因素的评估对明确血管风险在MixD中的作用权重具有重要意义。

神经心理评估方面，推荐采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）基础版和Addenbrooke认知功能检查量表第3版中文版（ACE-Ⅲ-CV）进行筛查。血管性痴呆评估量表（VaDAS-cog）因对脑血管病负担具有更强敏感性，可能更适用于MixD。认知域的全面评估（记忆、注意、执行功能、语言、空间功能等）有助于精准分型。

生物标志物：诊断的革命性突破

生物标志物是MixD诊断从“临床推测”走向“生物学确认”的关键。共识将生物标志物分为核心1和核心2两类。

核心1标志物：用于确定AD神经病理改变的存在，包括脑脊液（CSF）Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217以及血液p-tau217等。

核心2标志物：如血浆和CSF MTBR-tau243、p-tau205等用于评估AD病理改变的严重程度。Aβ-PET和tau-PET可作为AD病理存在的影像学证据并用于病理分期。这些生物标志物的临床应用使MixD的精准诊断成为可能。

神经影像：识别血管病理的窗口

头颅MRI是所有可疑MixD患者的必要检查。MRI可识别血管性病理的存在和严重程度，关键影像学标志物包括白质高信号、腔隙性梗死、脑微出血和血管周围间隙扩大等。弥散张量成像（DTI）可评估白质微结构完整性。近年，深度学习框架已能构建基于T1成像的病理特异性神经影像指标（如DeepSPARE指数），实现生前影像与死后病理的精准对应。

临床分型：个体化治疗的基础

基于临床特征、实验室检查和影像学表现，共识将MixD分为三个亚型：（1）MixCI-AD：以AD病理为主导；（2）MixCI-Va：以血管病理为主导，进一步分为卒中后型（MixCI-PS）和脑小血管病型（MixCI-CSVD）；（3）MixCI-AV：AD与血管病理均衡共存。这一分型体系为个体化治疗提供了重要依据。

治疗：双重靶向的综合管理

MixD的治疗面临独特挑战，既要干预AD的神经退行性进程，又要控制血管性病因及其危险因素，同时还需警惕两类治疗之间的相互作用。

药物治疗

抗痴呆药物：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）被推荐用于AD和混合性痴呆的治疗。一项为期12个月的临床研究比较了多奈哌齐在纯AD与MixD患者中的疗效，为临床用药提供了参考。真实世界研究显示，多奈哌齐和加兰他敏使用者的认知衰退速度较美金刚或联合治疗使用者更慢，美金刚可用于中重度阶段。

近年来，以lecanemab和donanemab为代表的Aβ靶向治疗在AD领域取得重要进展。然而，这类药物的主要不良反应（淀粉样蛋白相关影像异常，ARIA）与血管损伤密切相关。在MixD患者中应用时，需格外谨慎评估血管性因素，权衡获益与风险。

血管危险因素管理：控制血管危险因素是MixD治疗的基石。推荐将血压控制在130/80 mmHg以下，糖化血红蛋白低于7%，低密度脂蛋白胆固醇低于1.8 mmol/L。这一策略旨在预防新的脑血管事件，延缓认知功能恶化。

非药物干预与综合管理

非药物干预在MixD管理中具有不可替代的作用，包括认知训练、音乐疗法、怀旧疗法等。对于精神行为症状，应首选心理干预等非药物治疗。

综合管理应立足老年人特点，涵盖血管危险因素控制、个体化药物选择、认知康复、运动及营养干预，并依托多学科协作，构建从筛查到随访的全程管理路径。基于氧化应激这一统一分子桥梁的新型治疗策略，如间充质干细胞来源的细胞外囊泡通过Nrf2通路发挥神经保护和抗炎作用为MixD的多模式治疗提供了新方向。

前沿进展与未来展望

人工智能与精准诊断

人工智能（AI）和机器学习（ML）技术在MixD领域展现出广阔前景。AI驱动的神经影像分析（结构MRI、DTI、功能MRI）可高效检测血管病变、白质异常和脑连接模式改变。ML算法可整合遗传学、神经影像和临床评估等多模态数据，构建稳健的诊断和预后模型。更为前沿的是“数字孪生”技术的应用，通过生成式预训练构建多模态神经影像数据的数字孪生神经标志物，实现对混合性痴呆病因的精准轮廓。跨站点联邦学习进一步解决了多中心数据共享的隐私与标准化难题。

多组学整合与精准医疗

随着多组学技术的发展，从转录组、脂质组到蛋白质组的系统研究正在深化对MixD分子机制的理解。未来，多组学数据的整合有望揭示AD病理与血管病变交互的精确分子通路，为新型生物标志物和药物靶点的发现提供线索。基于氧化应激、线粒体功能障碍等共同病理枢纽的多靶点干预策略，可能为MixD带来突破性治疗。

面临的挑战

MixD领域仍面临诸多挑战。诊断标准的统一与验证仍需大样本、多中心研究；多模态评估技术的可及性与经济性有待改善；AI模型的可靠性与可解释性仍需提升；如何在临床试验中准确评估针对混合病理的干预效果，是一个亟待解决的方法学难题。

结语

混合性痴呆的正式概念化，标志着认知障碍领域从单一病因思维向混合病理范式的深刻转变。2025版专家共识的发布为MixD的规范化诊疗奠定了重要基础，从明确概念边界、建立多模态诊断框架到提出双重靶向治疗原则，共识提供了系统的临床实践指南。然而，从概念确立到临床普及、从诊断框架到个体化治疗策略，仍有大量工作亟待完成。未来，随着生物标志物技术的成熟、人工智能辅助诊断系统的完善以及多组学研究的深入，MixD有望实现从临床推测到生物学精准定义的跨越，最终造福广大患者。

参考文献

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