JAMA：这一增加6成中风风险的坏“血脂”，终于有针对它的siRNA可以用了！

1963年，遗传学家Kare Berg发现了一种与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相似的脂蛋白颗粒，将其命名为脂蛋白(a)（LPa）。在过去的十年里，一些大型的当代研究重燃了这种兴趣，他们发现无论是从观察上还是从人类遗传学的因果关系上，高LPa水平与心肌梗死和主动脉瓣狭窄的风险增加有关。

目前还没有针对Lpa的治疗方法。为了评估旨在减少肝脏产生LPa的短干扰RNA（siRNA）的不良事件和耐受性，并评估不同剂量下血浆中LPa浓度的相关变化，来自美、英、澳的专家开展了相关研究，结果发表在JAMA杂志上。

在位于美国、英国和澳大利亚的5个临床研究单位进行SLN360的单次递增剂量研究，这是一种针对LPa合成的siRNA。该研究招募了筛查时LPa血浆浓度≥150 nmol/L，且无已知临床明显心血管疾病的成年人，随机接受安慰剂（n = 8）或单剂量SLN360，剂量为30（n = 6）、100（n = 6）、300（n = 6）或600mg（n = 6），皮下注射。主要结果是对安全性和耐受性的评估。次要结果包括血浆中Lpa浓度的变化，最长随访150天。

在32名随机接受研究干预的参与者中（平均年龄，50[SD，13.5]岁；17名女性[53%]），32人（100%）完成了试验。基线LPa浓度的中位数如下：安慰剂=238nmol/L；30-mg =171nmol/L；100-mg=217nmol/L；300-mg=285nmol/L；以及600-mg=231nmol/L。Lp(a)的最大中值变化为-20nmol/L、-89nmol/L、-185nmol/L、-268nmol/L和-227nmol/L。

LPa的变化曲线

最大中值百分比变化为-10%（IQR：安慰剂组和30-mg、100-mg、300-mg和600-mg SLN360组的最大中位变化分别为-10%（IQR，-16%至1%）、-46%（IQR，-64%至-40%）、-86%（IQR，-92%至-82%）、-96%（IQR，-98%至-89%）、和-98%（IQR，-98%至-97%）。降低Lpa的持续时间与剂量有关，在用药后至少持续150天。

综上，siRNA SLN360安全有效，并观察到血浆LPa浓度的剂量依赖性降低。

参考文献:

Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels. JAMA. Published online April 03, 2022. doi:10.1001/jama.2022.5050