Cell Chemical Biology：发现抗胶质母细胞瘤活性抑制剂
2019-01-12 糖皮质激素 iNature
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见和恶性的原发性脑癌之一，约占所有胶质瘤的50％，占所有脑肿瘤的15％。 GBM患者的预后仍然很差，因为肿瘤细胞可以侵入周围的脑组织，导致继发性致死性脑部疾病。2019年1月10日，山东大学药学院李敏勇教授课题组联合美国得克萨斯州大学在Cell Chemical Biology上发表了题为“Discovery of Small-Molecule Inhibitor
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见和恶性的原发性脑癌之一，约占所有胶质瘤的50％，占所有脑肿瘤的15％。 GBM患者的预后仍然很差，因为肿瘤细胞可以侵入周围的脑组织，导致继发性致死性脑部疾病。2019年1月10日，山东大学药学院李敏勇教授课题组联合美国得克萨斯州大学在Cell Chemical Biology上发表了题为“Discovery of Small-Molecule Inhibitors of the HSP90-Calcineurin-NFATPathway against Glioblastoma”的文章。该研究结果揭示了钙调神经磷酸酶-NFAT途径的一类抑制剂（YZ129及其衍生物）的发现，这种抑制剂显示出对GBM的有效抗肿瘤活性。
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见和恶性的原发性脑癌之一，约占所有胶质瘤的50％，占所有脑肿瘤的15％。 GBM患者的预后仍然很差，因为肿瘤细胞可以侵入周围的脑组织，导致继发性致死性脑部疾病。 即使在诊断后立即接受手术切除联合放化疗，GBM患者的生存时间也不到17个月。美国食品和药物管理局批准的几种烷化药物（如洛莫司汀，卡莫司汀和替莫唑胺）已被用于治疗GBM，但往往会引起化疗耐药，引起GBM复发。 临床上迫切需要探索GBM病理学的分子基础并发现新的化学治疗药物。
活化T细胞核因子（NFAT）是免疫系统中最有特征的主要转录因子，对T细胞活化至关重要。 NFAT被发现在多种癌症类型中过度表达或过度活化，包括乳腺癌，胰腺癌，白血病，黑色素瘤，结肠癌和GBM。在这些癌细胞中，NFAT途径的失调会提高关键癌症相关基因（如COX2 [环氧合酶]，自分泌运动因子，VEGF [血管内皮生长因子]和基质金属蛋白酶[MMPs]）的表达，从而促进肿瘤生长和恶变。在GBM中，恶性表型与NFAT上调高度相关。多个上游信号，例如生长因子受体的异常激活，Ca2+信号传导和p53-K120R突变体，可以与NFAT配合以促进GBM中的肿瘤进展。这些发现表明，NFAT途径可能代表GBM治疗的有希望的药物靶标。
研究人员已经确定NFAT活化受体上游钙调蛋白信号传导的调节。在哺乳动物细胞中，生长因子（例如，成纤维细胞生长因子或VEGF）与其同源受体的结合激活磷脂酶C，随后水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸以产生肌醇-1，4，5-三磷酸酯（IP3）。 IP3与内质网（ER） - 驻留的IP3受体结合，并触发Ca2+从ER腔释放到细胞质中。 ER腔内游离Ca2+的减少是由基质相互作用分子1（STIM1）通过其ER-腔结构域感知的，该结构域含有结合Ca2+的EF-结合域。活化的STIM1形成寡聚体并向ER-质膜（PM）连接处迁移，在那里它直接对ORAI1 Ca2通道进行门控以引起Ca2+流入。细胞溶质Ca2+的持续升高激活钙调神经磷酸酶，一种钙调蛋白依赖性磷酸酶，使NFAT去磷酸化。在去磷酸化后，NFAT从细胞质转移到细胞核以调节基因转录。相反，去磷酸化的NFAT可以被激酶再磷酸化，例如糖原合成酶激酶3，酪蛋白激酶1和双特异性酪氨酸磷酸化调节的激酶，其导致NFAT的核输出。靶向该途径的任何节点都可以干扰NFAT的核质穿梭。
在这项研究中，研究人员对钙调神经磷酸酶-NFAT途径的抑制剂进行了筛选，并偶然发现了一种化合物YZ129，它对GBM具有很强的抗肿瘤活性。 YZ129直接结合热休克蛋白（HSP90）以拮抗其对钙调神经磷酸酶的伴侣效应，钙调神经磷酸酶是NFAT核转位和随后基因表达所需的Ca2敏感性磷酸酶。 HSP90是HSP家族的关键成员，其作为ATP依赖性分子伴侣起作用。在肿瘤细胞中，HSP90通过伴随致癌蛋白（如AKT，缺氧诱导因子（HIF），VEGF，MMP2，突变型p53，Janus激酶（JAK）和受体酪氨酸激酶（RTKs））的降解，在维持肿瘤细胞存活中起着至关重要的作用。系统蛋白质组学和转录组学研究揭示了YZ129靶向促癌基因HSP90客户，以在体外和体内抑制癌细胞生长。研究表明，抑制HSP90-钙调神经磷酸酶-NFAT途径构成了一项有益于GBM患者的有希望的抗癌策略。
原始出处：
Zhenzhen Liu，et al.Discovery of Small-Molecule Inhibitors of the HSP90-Calcineurin-NFAT Pathway against Glioblastoma.Cell Chemical Biology.January 10， 2019
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