Nat cell biol:脑转移“助推剂”CEMIP，有望成为新的生物标志物
2019-11-07 王昭月 生物探索
绝大多数的由癌症导致的死亡，其罪魁祸首并不是原发肿瘤，而是在重要器官中发生的继发性转移性肿瘤，其中，脑转移（BrM）是最致命且常见的死亡原因。更让人担心的是，脑转移预后差，死亡率高，截至目前尚未存在有效的治疗方法。
绝大多数的由癌症导致的死亡，其罪魁祸首并不是原发肿瘤，而是在重要器官中发生的继发性转移性肿瘤，其中，脑转移（BrM）是最致命且常见的死亡原因。更让人担心的是，脑转移预后差，死亡率高，截至目前尚未存在有效的治疗方法。
近日，由威尔·康奈尔医学院和纽约长老会研究人员领导的研究小组在《Nature cellbiology》杂志上发表了一篇关于脑转移蛋白的文章，研究发现乳腺癌、肺癌等通过一种名为CEMIP的蛋白，使大脑中的血管和免疫细胞产生炎症分子，从而促进癌细胞向大脑扩散或转移。该蛋白有望成为预测、预防和治疗脑转移的重点。
CEMIP（cell migration-inducing andhyaluronanbinding protein，也叫KIAA1199），细胞迁移诱导和透明蛋白结合蛋白，是一种Wnt相关蛋白，除了参与记忆和突触的形成外，还与癌症和炎症的发生有关。
研究者发现，CEMIP浓度在脑转移的人类乳腺癌和肺癌细胞中较高，相反，转移到骨骼和其他器官的癌细胞产生的CEMIP较少。CEMIP随着外泌体在体内循环并被其他细胞吸收，尤其是血管附近的内皮细胞和小胶质细胞，从而诱使其发生炎症，炎症因子进而可促进脑转移。
显微镜显示，在脑组织中吸收肿瘤外泌体的主要细胞类型是血管附近的内皮细胞（红色）和小胶质细胞（绿色）。
肿瘤外泌体重构的脑微环境促进脑转移
研究者采用MDA-MB-231乳腺癌细胞模型亲本（231 parental）和brain-tropic（231 BrT1）、lung-tropic（231 LuT1）、bone-tropic (231 BoT1)的外泌体分别处理脑切片，并对来自细胞的外泌体进行分析，发现具有脑转移细胞来源外泌体的预处理脑切片可以发生肿瘤定植，表明外泌体重构的脑微环境支持转移细胞的增殖和侵袭。
当删除脑转移性231 BrT1癌细胞中的CEMIP基因，发现通过外部提供CEMIP蛋白，仍然可以恢复脑组织的微环境，从而使癌细胞定植。
外泌体的CEMIP引起脑血管生态位的重构和炎症，进而促进脑转移。
实验结果表明，外泌体CEMIP可取代细胞CEMIP，通过血管协同来使癌细胞适应大脑微环境，进而促进癌细胞在大脑的转移和定植。
外泌体中的CEMIP可预测脑转移和患者生存率
威尔康奈尔医学病理学和实验室医学助理教授、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心病理学家、该研究的作者Dr. David Pisapia，也是他对来自乳腺癌和肺癌患者的原发性和转移性肿瘤的300多份样本进行研究，发现相比于骨或其他转移相关的原发性肿瘤，与脑转移相关的原发性肿瘤中CEMIP水平特别高，研究人员将原发性肿瘤中CEMIP的高分泌与脑转移的更快进展联系在一起，而脑转移瘤中CEMIP的高分泌则与患者较短的生存时间有关。
共同资深作者大卫·莱登博士、也是StavrosS.Niarchos儿科心脏病学教授和Weill Cornell医学的儿科和细胞与发育生物学教授表示，阻断CEMIP可能是预防或治疗脑转移的好策略，监测原发性肿瘤中CEMIP的水平可能首次预测脑转移的风险。
结语
由于治疗手段的改进和生存期的延长，越来越多的患者发生脑转移，但肿瘤细胞由于受到血脑屏障的保护而躲避治疗。因此，识别那些极易在治疗后发生脑转移的患者并及时防治非常必要，而本研究发现的CEMIP在肿瘤组织和外基质中的水平有望成为脑转移的有效生物标志物。
原始出处：
Gonalo Rodrigues, Ayuko Hoshino,David Lyden，et al.Tumour exosomal CEMIP protein promotes cancer cell colonization in brain metastasis.Nature Cell Biology (2019),Published: 04 November 2019
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