两大抑郁假说首次“同框”！弗莱堡大学发现丘脑-皮层-海马环路发挥抗抑郁同时调控海马可塑性

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神经环路假说认为抑郁症可能源于特定关键神经网络中信息处理与连接模式的功能异常。海马和前额叶皮层是抑郁症发生的关键脑区，与之相关的多个环路也参与其中。神经可塑性假说认为抑郁症的病理机制在于突触强度调节与神经连接能力的受损。抑郁症动物模型中前额叶皮层和海马存在突触丢失，树突棘结构减少等结构障碍，也出现突触可塑性障碍。虽然已有大量人类和动物实验支持这两种假说，但它们之间是否存在联系，目前仍属未知。

2026年9月1日弗莱堡大学Tsvetan Serchov团队在Nature Communitions杂志发表文章发现一条同时介导抗抑郁治疗反应与神经可塑性调节的环路。

01 慢性激活IL脑区兴奋性神经元发挥抗抑郁作用

前额叶皮层可进一步分为前边缘皮层（PrL）和边缘下皮层（IL）。研究人员利用慢性绝望模型（CDM，实验动物连续5天每天接受时长为 10 分钟的强迫游泳实验）诱导抑郁样行为，发现慢性激活CDM小鼠IL脑区兴奋性神经元后可增加小鼠的糖水消耗行为，降低悬尾实验和强迫游泳中的不动时间，改善社交障碍，即改善抑郁样行为。然而，激活CDM小鼠PrL脑区兴奋性神经元后并不发挥类似的抗抑郁作用。

图1、慢性激活IL脑区兴奋性神经元发挥抗抑郁作用

02 激活IL脑区兴奋性神经元引起海马神经元可塑性变化

离体电生理记录CDM小鼠海马CA1区锥体神经元，发现其关联性长时程增强（associative LTP）显著减弱；而慢性激活IL脑区兴奋性神经元，则能够有效逆转这一突触可塑性缺陷。进一步通过光纤钙成像系统记录发现，在悬尾实验中，与未激活IL脑区兴奋性神经元的CDM小鼠相比，慢性激活组小鼠在从不动状态转为挣扎状态后，腹侧海马兴奋性神经元和抑制性神经元钙活性显著升高；而在从挣扎状态转为不动状态后，该钙活性则显著降低。

分子实验结果发现激活IL脑区兴奋性神经元后CDM小鼠腹侧海马（vHip）脑区即早基因cFos, Homer1a, NPAS4和Arc mRNA水平显著升高，兴奋性突触前结构增多，但背侧海马并不存在类似变化。

图2、激活IL脑区兴奋性神经元引起海马神经元活性动态变化

03 IL→RE→vHip环路发挥抗抑郁作用

丘脑连接核（nucleus reuniens，RE）是丘脑中线核团中最大的一个，位于两侧丘脑的中央区域，主要作用是连接海马和内侧前额叶皮层。腹腔注射氯胺酮可显著改善CDM小鼠的抑郁样行为，慢性抑制RE脑区神经元活性或抑制IL→RE环路后均可阻断氯胺酮的抗抑郁作用。慢性抑制RE→vHip环路也可显著阻断氯胺酮产生的抗抑郁作用。

通过化学遗传学慢性抑制RE脑区神经元活性，可完全阻断激活IL脑区兴奋性神经元对CDM小鼠海马associative LTP的增强作用，并同时取消其对抑郁样行为的改善作用。此外，慢性抑制RE→vHip环路也可显著阻断激活IL脑区兴奋性神经元产生的抗抑郁作用。

图3、IL→RE→vHip环路发挥抗抑郁作用

总结

本文发现丘脑将前额叶皮层和海马连接起来形成功能性环路，该环路发挥抗抑郁作用的同时改变海马神经可塑性。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41467-026-77248-y

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