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【盘点】2019年7月19日Blood研究精选

2019-7-19 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论3
Tags: Blood  



【1】维生素K拮抗剂可影响骨髓微环境及造血


全世界约有1%的人在服用维生素K拮抗剂(VKA)预防或治疗血栓栓塞。部分服用VKA的患者出现成骨细胞功能受损和骨质疏松症。

通过多种移植和体外实验,研究人员发现VKA可改变骨生理参数,降低HSC的功能,多达8倍。巨噬细胞γ羧酸化的骨膜蛋白维生素K依赖性的分泌功能受损,骨髓微环境(BMM)中的间充质干细胞(MSC)和HSC中的整合素β3-AKT信号在部分程度上可导致上述效应,而VKA并HSC无直接毒性作用。服用VKA可轻度降低患者的白细胞计数和单核细胞计数,但仍在正常范围内。VKA可减少免疫抑制小鼠的人HSC移植。此外,研究人员还发现在确诊骨髓增生异常综合征(MDS)的患者中,服用VKA的概率要高于无MDS的患者的,但目前尚未明确服用VKA和罹患MDS是否存在因果关系。

【2】EFL1突变通过影响eIF6释放引发Shwachman-Diamond综合征


Shwachman-Diamond综合征(SDS)是一种隐性疾病,以骨髓衰竭和血液系统恶性肿瘤易感性为特征。SDS的主要是由变构调节因子SBDS缺陷导致的,SBDS与GTPase EFL1协同催化核糖体抗缔合因子eIF6的释放并激活翻译。

近日,研究人员在3位具有SDS临床特征的无关个体的EFL1上发现了双等位基因突变。这些个体的细胞缺陷包括核糖体亚基连接受损和eIF6逐出缺陷导致的整体蛋白翻译减弱。在小鼠中,Efl1缺陷可再现SDS的主要表型。通过在SDS中鉴定出的双等位基因EFL1突变,研究人员将这种白血病易感疾病定义为一种核糖体病,是由基础的、保守的机制破坏所引起的,该机制与大核糖体亚基开始翻译蛋白相关。

【3】肝白血病因子是三突变AML的新型白血病干细胞调控因子


FLT3、DNMT3A和NPM1是急性髓系白血病(AML)在细胞遗传学上最常发生突变的基因,但对于这些突变如何协同作用于共同发生,目前尚不明确。

近期,研究人员发现核型正常的携带三重突变(NPM1、DNMT3A和FLT3-ITD)的AML具有白血病干细胞(LSC)频率与肝白血病因子(HLF)协同上调的特征;LSC是一种异常的白血病特异性的GPR56highCD34low免疫表型。基于LSC标志物GPR56的细胞分选可将三突变的细胞从DNMT3A/NPM1双突变的亚克隆中分选出来。而且,在DNMT3A R882突变的患者中,HLF转录起始位点的CpG低甲基化与HLF mRNA高表达相关,HLF高表达与存活预后不良相关。通过CRISPR/Cas9敲除HLF3可显著减少原发性人三突变AML细胞的CD34 GPR56 LSC室。HLF敲除细胞比从刚从小鼠中分离出来时更具有循环活性,但再次引入培养时会迅速耗竭。用shRNA介导敲低原发性人三突变AML细胞的HLF后,进行RNA测序(RNA-seq)发现NOTCH靶基因HES1和细胞周期依赖性激酶抑制剂CDKN1C/p57是HLF调控上述效应的新靶点。

【4】NGR-hTNF可提高R-CHOP的血脑屏障的穿透率


原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者采用以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗,需要住院治疗和广泛的专业知识来管理相关毒副作用。采用R-CHOP可克服这些困难,但相关药物的血脑屏障(BBB)穿透性较差。肿瘤坏死因子-a与NGR结合 (NGR- hTNF,可诱导内皮细胞通透性,提高抑制剂的肿瘤可及性。

患者接受6个疗程的R-CHOP21治疗,在第1个R-CHOP21疗程前予以NGR-hTNF(0.8 ug/m2)处理。在第一阶段中,如果12个患者有4个或更多的患者获得缓解,所有病例的肿瘤血管上均有CD13表达。NGR-hTNF可选择性增加肿瘤区域和癌周组织的血管通透性,而且不影响药物的血浆/脑脊液浓度。NGR-hTNF/R-CHOP联合方案的耐受性良好:仅有两例SAE,4级副反应几乎全是血液学方面的,均在无需减少或中断治疗的情况下得以解决。NGR-hTNF/R-CHOP疗效显著,9位患者获得缓解(75%),其中8位为完全缓解。

【5】增强子RNA ARIEL激活T-ALL的致癌性转录


致癌性转录因子TAL1调控T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的转录程序。ARID5B是TAL1下游的一个至关重要的靶点,其可进一步激活T-ALL细胞中的致癌调控回路。

研究人员发现了非编码RNA ARID5B诱导增强子相关的长链非编码RNA(ARIEL)在T-ALL病理发生过程中的分子功能。研究人员证明了ARIEL在TAL1阳性T-ALL中特异性激活,其表达水平与ARID5B增强子活性相关。ARIEL招募调节蛋白结合到ARID5B增强子上,促进增强子-启动子相互作用,进而激活ARID5B的表达,从而正性调节TAL1诱导的转录程序和MYC致癌基因。TAL1复合物协同调节ARIEL的表达。敲低ARIEL可抑制细胞生长和体外培养的T-ALL细胞的存活,并阻碍小鼠移植瘤模型的疾病进展。



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185****6879暂无昵称

受益匪浅啊

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2019-7-22 23:28:24 回复

逆鳞⊙ω⊙

学习了

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2019-7-22 20:42:14 回复

152****9096暂无昵称

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2019-7-19 21:29:47 回复

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