靶向RAS–ERK信号通路的癌症治疗

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前言

RAS-RAF-MEK-ERK（简称ERK信号通路）是调控细胞增殖与存活的核心通路，其异常活化与多种癌症的发生发展密切相关。在生理条件下，该通路通过多级反馈调控维持稳态，但在约三分之一的实体瘤中检测到RAS突变（如KRAS、NRAS），约8%的肿瘤携带BRAF突变（如BRAF V600E），导致通路持续激活并驱动肿瘤恶性转化。尽管RAF抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼）和MEK抑制剂（曲美替尼）已在BRAF突变型黑色素瘤中展现显著疗效，但耐药问题普遍存在，且RAS突变型肿瘤的靶向治疗仍充满挑战。

目前，针对该通路的药物开发已形成多层次策略：靶向上游RAS的激活机制、抑制中游RAF/MEK/ERK激酶活性，或通过联合用药阻断反馈激活。新一代RAF/MEK抑制剂、首款ERK抑制剂，以及针对RAS的直接靶向策略陆续进入临床试验，为突破耐药瓶颈和扩展适应症带来新希望。

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RAS-RAF-MEK-ERK信号通路

ERK信号通路的核心是一条高度保守的激酶级联反应：细胞外生长因子与膜受体结合后，激活RAS蛋白（KRAS、NRAS或HRAS），诱导其从非活性的GDP结合态转为活性的GTP结合态。活化的RAS招募RAF激酶至细胞膜并促使其二聚化，继磷酸化激活MEK，最终由MEK激活ERK激酶。ERK通过磷酸化转录因子（如MYC、FOS）和细胞周期调控蛋白，驱动细胞增殖、存活、代谢重编程及转移。

该通路的病理激活主要源于RAS或BRAF突变（占人类肿瘤的40%以上）。例如，KRAS G12突变（占胰腺癌90%）导致GTP酶活性丧失，BRAF V600E突变（见于黑色素瘤）无需二聚化即可持续激活。此外，表观遗传调控（如NF1基因缺失）或上游受体酪氨酸激酶（RTK）异常活化也可能增强通路信号。值得注意的是，RAF抑制剂的“矛盾激活”现象（在野生型BRAF细胞中反上调ERK信号）揭示了通路的复杂调控机制，进一步提示联合治疗的必要性。

通过系统性解析，研究已明确该通路的双重角色：生理性的精细调控维持正常组织稳态，而致癌性激活则赋予肿瘤恶性特征。因此，精准选择抑制节点、平衡治疗效果与毒性成为开发策略的关键。

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靶向RAS的药物开发

RAS作为信号通路上游的“分子开关”，其直接靶向开发曾被视为“不可成药”难题。传统策略聚焦间接干预：抑制RAS膜定位所需的法尼酰化修饰（如法尼酰转移酶抑制剂FTIs），但因RAS的“异构体逃逸”（如通过香叶酰修饰旁路激活）而失败。近年突破集中于两方面：其一是靶向RAS与鸟苷酸交换因子（如SOS）的相互作用，例如片段化合物通过结合RAS表面的浅凹槽阻断SOS激活（临床前阶段）；其二是针对特定突变体（如KRAS G12C）的共价抑制剂Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），通过“开关口袋”锁定突变型KRAS的失活构象，已在肺癌中获批，但胰腺癌等适应症仍需验证。

新兴策略包括靶向RAS伴侣蛋白PDEδ（调控KRAS亚细胞定位）、干预RAS下游效应通路（如RAF或PI3K双抑制改善RAS突变型肿瘤反应），以及RNA干扰技术。此外，结构生物学和人工智能驱动的新药设计（如PROTAC）加速了KRAS G12D/V等难靶突变体的抑制剂开发。尽管直接靶向RAS仍面临成药性挑战，但KRAS G12C突破性疗法的成功，为其他突变亚型提供了信心。

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靶向RAF的药物开发

基于BRAF突变在黑色素瘤中的高频性，RAF抑制剂成为最早获批的ERK通路靶向药物。维莫非尼和达拉非尼通过选择性抑制BRAF V600E单体的激酶活性，显著延长转移性黑色素瘤患者生存期。然而，两项重大挑战限制其应用：一是耐药机制（如BRAF剪接变异体或CRAF过表达导致二聚体依赖性耐受）；二是“矛盾激活”（抑制BRAF野生型细胞后反激活CRAF和ERK信号），导致皮肤鳞癌等不良反应。

新一代RAF抑制剂通过优化结合模式，减少对野生型RAF的激活，降低毒性并扩展适应症。例如，MLN2480通过靶向RAF二聚体界面抑制二聚化依赖性激活，在RAS突变型肿瘤中展现潜力。对信号通路的深入理解也推动联合疗法的开发：RAF+MEK抑制剂组合（如达拉非尼+曲美替尼）通过垂直抑制减少耐药克隆，并降低单药毒性，已在黑色素瘤中成为标准方案。未来方向包括开发广谱RAF二聚体抑制剂，以及联合免疫治疗（如抗PD-1抗体），以克服肿瘤微环境介导的适应性耐药。

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靶向MEK的药物开发

MEK作为RAF的唯一直接底物，是抑制ERK信号的另一关键节点。首款MEK抑制剂曲美替尼通过选择性抑制MEK激酶活性，与达拉非尼联用显著提高BRAF突变型黑色素瘤的客观缓解率（ORR 64% vs 51%）。然而，单药疗效有限，且RAS突变型肿瘤因反馈激活（如RTK介导的ERK再活化）反应较差。研究揭示，MEK抑制剂的临床疗效与其作用机制密切相关：传统抑制剂（如曲美替尼）仅阻断MEK磷酸化ERK的能力，而“双机制”抑制剂（如RO5126766）可同时抑制MEK自身被RAF磷酸化，从而更持久地阻断信号传导，在RAS突变型结直肠癌中显示出优效性。

临床开发中的MEK抑制剂还包括考比替尼（联合维莫非尼用于黑色素瘤）、比美替尼（联合化疗用于卵巢癌）等。关键挑战包括：毒性管理（如视网膜静脉阻塞、皮肤反应）、耐药机制（如MEK突变或ERK反馈激活），以及适应症扩展（如KRAS突变型肺癌）。通过优化给药方案（如间歇给药）或联合下游ERK抑制剂，可能进一步提升疗效并减少毒性积累。

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靶向ERK的药物开发

ERK作为通路的终端激酶，其直接抑制理论上可绕过RAF/MEK的耐药机制。早期观点认为ERK抑制剂与MEK抑制剂疗效无差异，但临床实践揭示其独特优势：ERK抑制可阻断MEK抑制剂诱发的转录反馈（如DUSP表达上调），并克服MEK耐药突变。首款进入临床的ERK抑制剂SCH772984通过双重机制（抑制ERK激酶活性及阻断其核转位）在RAS/BRAF突变型肿瘤模型中展现强效抗增殖作用。其他候选药物如GDC-0994和MK-8353也已进入Ⅰ/Ⅱ期试验。

临床前研究表明，ERK抑制剂与CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）在KRAS突变型胰腺癌中具有协同作用，或与化疗联用增强细胞杀伤效果。目前挑战包括：脱靶毒性（ERK广泛参与生理功能）、激酶选择性不足导致疗效衰减，以及生物标志物缺失。通过结构优化（如变构抑制剂）或联合用药（如ERK+PI3K双靶点），可能加速ERK抑制剂向临床转化。

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小结

RAS-ERK信号通路的靶向治疗已从“不可成药”走向临床现实，但在疗效持久性、适应症扩展及毒性管理上仍需突破。BRAF抑制剂和MEK抑制剂的成功验证了信号节点特异性靶向的可行性，而KRAS G12C抑制剂的获批标志直接靶向RAS的里程碑。

RAS-ERK信号通路靶向治疗的未来方向包括：开发泛RAS/RAF抑制剂、克服二聚化介导的耐药机制、探索与免疫治疗或表观遗传药物的联合策略，以及基于肿瘤分子分型的精准用药。随着新一代抑制剂与创新疗法的涌现，RAS-ERK通路靶向治疗有望为更多癌症患者带来长生存获益。

参考文献：

Targeting RAS-ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nat Rev Drug Discov.2014 Dec;13(12):928-42