透析间里的“沉默杀手”—— 丙肝病毒
2019-08-16 杨瑞锋 检验医学网
丙型肝炎病毒（HCV）从被发现到被治愈，都映证了人类的智慧： HCV是医学史上第一次单纯依赖分子生物学手段（噬菌体展示技术）被鉴定的病毒，HCV是第一个被“直接抗病毒药物”（DAA）攻克的病毒，DAA时代，丙肝迅速变成了一种可以轻松治愈的疾病，HCV基础研究几无价值，临床研究也渐渐式微，但现实世界的严峻又与研究领域的寂寥形成鲜明对比——。
丙型肝炎病毒（HCV）从被发现到被治愈，都映证了人类的智慧：
HCV是医学史上第一次单纯依赖分子生物学手段（噬菌体展示技术）被鉴定的病毒，HCV是第一个被“直接抗病毒药物”（DAA）攻克的病毒，DAA时代，丙肝迅速变成了一种可以轻松治愈的疾病，HCV基础研究几无价值，临床研究也渐渐式微，但现实世界的严峻又与研究领域的寂寥形成鲜明对比——。
高流行率地区和高危人群的丙肝集中诊治工作尤待加强。当今HCV流行和传播呈现新的特征，仍需要大力宣传，广而告之。
越来越多学者转向更“热门”肝病领域的同时，却时有丙肝爆发感染的报道让人揪心，今年五月份江苏省某透析中心就有多达69例患者被感染HCV，不断提醒我们，HCV这个沉默的杀手，仍然如幽灵一般逡巡于透析中心，危害透析患者的健康。
事实上，丙肝诊治和防控在很长时间内不容有丝毫放松。
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当今HCV的传播有何新特征？
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HCV是典型的血源性传播病毒，性传播概率很小，所以只要堵住血源性传播，病毒便无处藏身——这也是我们有信心消除HCV的理论依据。HCV感染早在上世纪70年代就开始肆虐，但直到1989年才被鉴定，90年代开始抗体筛查才逐渐普及，因此，上世纪的丙肝大多通过单采血浆献血（采集血浆后将血细胞重新回输到献血员体内，混用注射器械易造成群体感染）和输血等途径感染，不少感染者已步入中老年。
随着无偿献血的推广和血液安全的提高，HCV的传播途径已从献血和输血，转变为如下途径：
不洁医疗行为，如透析、口腔治疗、侵入性内镜检查或治疗、共用注射器、中医针灸。
不安全美容行为，如纹身、纹眉、穿孔（年轻人常见）。
吸毒。
透析患者通过及时筛查，知晓HCV感染状态，而其他高危行为则容易被忽略，感染者可能罹患丙肝多年而不自知——漏诊很常见，后果很严重。
另外需要注意，HCV分为7个基因型，通过吸毒、纹身等途径更易感染3或6型，可以预见未来3或6型比例会增加，而一些DAA治疗方案对3型的治愈率偏低，这些患者的治疗方案需慎重选择。
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为什么透析导致
HCV感染的报道比HBV多？
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我国HBsAg流行率约为5%，10倍于HCV抗体流行率；HBV体外比HCV更“皮实”，不易灭活，同时，极微量病毒即可导致传播，因此HBV感染风险要高于HCV，但HBV爆发感染的报道却少于HCV。这缘于人类免疫系统对待这两种病毒的差异。
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HBV慢性感染虽然可怕，
所幸我们有坚固的免疫防线
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主动免疫或既往感染后康复，体内可产生保护性抗体（HBsAb）或形成免疫记忆。我国半数以上成年人HBsAb阳性，而受益于新生儿疫苗接种计划，儿童和青少年HBsAb阳性比例更高，他们都能抵御HBV感染。
相比新生儿和婴幼儿，青少年和成年人即使没有接种过疫苗，免疫系统也可高效清除病毒，极少进展为慢性感染。
但对HCV而言，人类并没有坚固的免疫防线：直至今日都没有研发成功HCV预防性疫苗，感染后的抗体大部分并非中和性抗体，无法阻止再感染和新毒株的重叠感染。
除去少数能自发清除病毒的幸运儿，大部分丙肝患者免疫系统缺乏对病毒的有效控制，以致其活跃复制，传播性强。
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透析患者HCV感染的诊断—
有无特殊之处？
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01透析患者HCV诊断策略并无二致！
抗体检测廉价、简便，是首选的筛查标志物。
没有证据表明终末期肾病和透析患者免疫力严重受损以致影响HCV抗体产生，因此，抗体筛查的灵敏度还是可以的。
抗体若阳性，后续检测HCV RNA或核心抗原，以确诊有无丙肝。
HCV核心抗原与RNA水平强相关，是病毒复制的直接指标，但其血清含量极低，且需对样本进行前处理，以暴露抗原便于检出，所以试剂研发难度大，仅少数商品化试剂可用。
02透析患者亦可直接筛查HCV RNA或HCV核心抗原
HCV抗体检测“假阳性”结果尤其多——可能系透析患者血清干扰物质造成——假阳性结果会给患者带来精神负担，也导致诊断之困惑。HCV RNA、HCV核心抗原“地位”高于抗体：既可筛查，亦可确诊丙肝，还可作为治愈的指标。
高流行环境或极高危群体，或对价格不敏感患者，直接筛查RNA或HCV核心抗原受益大。RNA或HCV核心抗原检测帮助更早发现感染——少数透析患者检测抗体的“窗口期”可能更长。极少数透析感染者甚至不产生抗体（“血清学阴性HCV感染”），只能依靠RNA或HCV核心抗原诊断。
03HCV快速诊断试剂（POCT）
在丙肝治愈时代大有用武之地
有助于解决当今根治性DAA治疗方案和丙肝患者稀缺两者的矛盾。
唾液HCV抗体POCT试剂：完全无创，尤其适于日常生活和社区筛查[9]
HCV RNA POCT试剂：几十分钟内快速诊断丙肝并即刻治疗。
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既然知道透析
容易感染HCV，还要踏入？
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在过去，透析中心病人HCV感染率很高，而近年来情况得到了很大改善，主要归功于透析器械的进步，例如，有内置的消毒程序、安全泵和压力感应器及一次性的过滤管等[5]，因此，透析机导致的传播风险很小，但感染的风险仍然贯穿整个透析过程——只要有血液污染便可能传播HCV。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)最新指南总结了高危因素[10]：
在有污染的环境中制备注射；
单人剂量药瓶被多人使用；
使用移动推车在患者之间运送物资或药品；
患者共用环境表面的清洁和消毒不彻底；
没有区分清洁和污染的区域；
在不同操作，及处理不同患者之间，没有更换手套和做手部清洁；
转换过程过于仓促；
医护人员和患者的数量比过低（在法国和笔者所在的三甲医院，护士和患者的数量比为1:4-5，这应该是较为合理的比例）。
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如何有效防控透析HCV感染？
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预防HCV传播的卫生防护要点均围绕高危因素展开，同时，这些防护要点也是检查的重点[10]：
正确的手卫生和手套更换措施。尤其在接触不同病人之间、在有创操作之前，以及接触血液或可能被血液沾染的物体或表面之后。
正确地注射用药：遵循无菌操作、在洁净区操作，以及规范的注射给药操作。
对透析中心的家居和器械等表面，尤其是频繁碰触的表面，进行细致的清洁和消毒。
清洁的物资要和污染的物资和设备充分隔离。
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未来畅想：
新技术在传染防控领域
有何用武之地？
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操作的规范化、标准化是保证医疗实践质量的基础，但如何落实却是一门大学问。不管是监查还是被监查者，往往习惯于传统的模式，重框架而不重内容，重形式而不重执行，频繁的现场检查也使医护人员疲于应付，突击补漏甚至弄虚作假，即使检查无虞，疾病传播风险依旧。
其实该换一种视野，毕竟我们已身处第四次工业革命时代，数字网络通信和人工智能（AI）等技术高速发展，数字设备已经飞入寻常百姓家，最简单例子如行车记录仪，实时视频极大减少了碰瓷和交通事故的纠缠。医务人员也该思考如何摆脱窠臼，与时俱进，引入新的临床操作质控技术。
国外研究证实，视频监控大大改善医护人员的手卫生——这也是KDIGO鼓励的监控方式。只要理顺隐私和医患伦理等问题，新型的视频监控技术更具威慑力，督促员工自觉执行标准化操作，还可通过网络，将操作场景实时呈递给上级检查机构，减少现场检查的人力消耗和交通成本。
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有无必要对HCV感染者
“分区”透析？
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不同于我国丙肝患者分区透析的规定，KDIGO、美国CDC和英国肾脏病协会等均不主张对HCV（或HIV）感染者分区。理由如下：
单纯隔离丙肝透析患者，不能阻止其他传染病传播的风险；对HCV阳性患者进行隔离，会使医护人员产生错误的“安全感”，更易放松警惕，导致血源性病原体（包括多重耐药病原体）的传播。如果在HBV分区的基础上，再对HCV感染者进行分区，则可能产生4个组，对后勤形成很大挑战。
如果要分区，那么，正在接受DAA治疗的丙肝患者该怎么分区？——会形成一个逻辑困局。
将丙肝患者分区，增加不同基因型病毒株（包括DAA耐药毒株）在感染者之间传播的机会。HCV抗体阴性也不能排除丙肝感染，因为HCV抗体的检测窗口期可达数月甚至更长。启动和维持分区，使本已昂贵的透析项目不堪重负
不过，不分区透析的经验是否值得全球效仿，仍待验证：
尽管有“透析结局与实践模式研究”（DOPPS）这样的跨洲试验证明，分区不能减少HCV传播[14]，但所有指南中“不分区”的建议，证据等级都不高。有意思的是，欧美指南虽不主张对HCV阳性透析者分区，但建议对HBV感染者分区，是顾忌HBV极强的传染性和体外存活力——侧面证实“分区”还是可以阻隔传染的。
我国医疗器械和医护水平尚不及发达国家，同时，作为肝炎大国，我国患者基数远远大于发达国家，丙肝患者分区透析的规定看似“简单粗暴”，但短期内可能不会放宽要求。
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分区的标准是什么？
HCV抗体“阳性”，但RNA“阴性”
也需分区透析吗？
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感染HCV后，一部分患者自发清除病毒，或接受抗病毒治疗后获得持续性病毒学应答（SVR），这两种情形尽管抗体仍阳性，都视作“痊愈”。不过，2004年有学者提出“隐匿性HCV感染”（OCI）的理论[15]，即，血清HCV RNA阴性，但肝脏或外周血单个核细胞（PBMC）仍残存RNA。我国学者最新论著也显示，即使治疗后获得SVR，肝脏和PBMC仍能检出RNA，并伴有不同程度的肝组织病变[16]，理论上说，也有传播HCV的风险。
OCI这一新概念使HCV感染诊断复杂化，不过笔者认为，“分区”依据仍然应为“血清HCV RNA阳性或HCV核心抗原阳性”，而非“抗体阳性”：
OCI可能只是丙肝彻底痊愈之前的最后一个阶段，也没有足够证据证实OCI影响丙肝患者SVR后的远期结局[17]。
也没有现实世界研究证实OCI有传染性。
血清HCV RNA阳性、HCV核心抗原阳性是诊断丙肝的指标。
如前所述，透析患者HCV抗体“假阳性”结果尤其常见，“低值阳性”结果假阳性率甚至高达80-90%[18]。若抗体“阳性”即分区，会使不少非丙肝透析者置身于高危环境。
一些透析中心把HCV抗体阳性、RNA或HCV核心抗原阴性的患者，按一般透析人群对待，但让其最后一批做透析——属折中之举，意义可能并不大。
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如何加强透析患者HCV感染筛查？
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慢性肾病和HCV感染互相促进，危害健康，相比一般人群，慢性肾病患者更需加强HCV感染监控：
所有慢性肾病患者均建议筛查HCV抗体；高危人群或高流行区域人群，可直接筛查RNA或HCV核心抗原。
HCV感染的慢性肾病患者，建议进行无创肝纤维化筛查，如必要，行肝脏组织活检。
决定透析前检测HCV抗体、RNA或HCV核心抗原，以及转氨酶。
维持性透析每半年检测抗体、RNA或HCV核心抗原，每月监测转氨酶。
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透析感染HCV——
不幸中的万幸？
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在DAA时代，即使透析感染HCV，多数患者也能被治愈，对患者和医院都是大幸。大部分DAA治疗方案中，索非布韦都作为明星分子，充当骨干，但其经肾代谢，肾功能严重受损者（包括透析患者）慎用。
今年江苏透析感染HCV患者治疗选择的是不含索非布韦的“择必达”（格拉瑞韦+艾尔巴韦），不过，该药主治我国1型丙肝，若感染其他基因型，疗效便打折扣；若无条件检测HCV基因型，或不在意价格，则建议选择泛基因型的艾诺全（格卡瑞韦+哌仑他韦），疗程也可缩短至2个月。
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