【协和医学杂志】生物制剂在风湿免疫性疾病中的不良反应研究进展

风湿免疫性疾病常累及多个系统和器官，临床表现具有高度异质性，全病程管理面临巨大挑战。近年来，随着对疾病发病机制研究的深入及生物制药技术的飞速发展，生物制剂在临床中的应用日益广泛。

根据其作用的靶细胞或分子，生物制剂主要分为以下3类：

（1）细胞因子拮抗剂，代表药物包括肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂（如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗等）、白细胞介素（IL）-1 拮抗剂（如阿那白滞素）、IL-6 拮抗剂（如托珠单抗）、IL-17 拮抗剂（如司库奇尤单抗）以及Ｉ型干扰素受体拮抗剂（阿尼鲁单抗）等；

（2）T 细胞共刺激调节剂（如阿巴西普）；

（3）B 细胞调节剂（如利妥昔单抗、贝利尤单抗）。

此类药物作用的靶细胞/因子对维持机体正常免疫平衡至关重要，因此临床使用时需充分评估其安全性。本文旨在对目前国内用于治疗风湿免疫性疾病的生物制剂的安全性及常见不良反应进行总结，以期为临床合理用药与风险防控提供参考。

1 TNF-α拮抗剂

TNF-α在类风湿关节炎（RA）及其他炎症性疾病的发病机制中具有关键作用。TNF-α 拮抗剂能通过下调促炎细胞因子、抑制淋巴细胞活化及迁移等途径发挥治疗疗效。目前，临床使用的各类 TNF-α 拮抗剂在注射部位反应、输液反应、免疫原性等方面存在差异，主要不良反应包括感染、肿瘤风险、自身免疫性皮肤病加重和充血性心力衰竭等。

1.1 感染

感染是TNF-α拮抗剂最常见且严重的不良反应。然而，自身免疫性疾病、糖皮质激素以及传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）的联合使用亦会增加感染风险。一项涵盖71项RA临床试验的荟萃分析显示，约2/5的严重感染患者与TNF-α拮抗剂使用相关^[1]。但近期研究表明，RA患者使用甲氨蝶呤联合TNF-α拮抗剂的严重感染风险与使用三联csDMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）的患者差异无统计学意义（HR=1.23，95% CI：0.87~1.74）^[2]，提示RA患者加用 TNF-α拮抗剂不会进一步增加感染风险。需特别注意，拟行全髋关节或膝关节置换术的患者，建议术前1周停用TNF-α拮抗剂^[3]。

TNF-α 拮抗剂可抑制过度炎症反应，可能导致免疫漂移，常表现为固有免疫功能削弱和细胞免疫抑制，从而增加患者对细菌（如肺炎链球菌）、真菌（如念珠菌）以及胞内病原体（如结核分枝杆菌）的易感性。研究显示，使用TNF-α拮抗剂的患者结核病风险显著升高^[4]，与另一项有关TNF-α拮抗剂在RA、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）的荟萃分析结论一致^[5]。因此，在结核病高发地区，启动TNF-α拮抗剂治疗前建议行胸部影像学检查、结核干扰素 γ 释放试验及结核菌素纯蛋白衍生物试验筛查潜伏性结核。

TNF-α拮抗剂在清除结核感染中发挥关键作用，如英夫利昔单抗可耗竭对清除结核感染巨噬细胞至关重要的免疫细胞（如CD45RA⁺效应记忆细胞、CD8⁺T细胞）。动物实验也证实， TNF受体敲除小鼠的结核分枝杆菌再激活后，疾病负担显著增加^[6]。此外，依那西普对 TNF-α 的亲和力低于单抗类药物，因此其使用者发生结核感染风险较单抗略低^[7]。

1.2 肿瘤风险

尽管TNF的免疫漂移机制可能削弱机体对肿瘤细胞的免疫监视，但目前研究结果并未发现其会增加RA 患者癌症发生率（IRR=0.913，P=0.546）^[8]及复发风险（合并肿瘤：HR=1.06，95% CI ：0.73~1.54；乳腺癌：HR=1.1，95% CI：0.4~2.8）^[9]。然而，非黑色素瘤皮肤癌的发生风险仍需特别关注。一项前瞻性观察研究显示，RA 患者使用TNF-α拮抗剂后，癌症发生风险升高（HR=1.28，95% CI：1.19~1.38）^[10]。

1.3  自身免疫性皮肤病加重

银屑病患者皮肤中树突状细胞和Th17细胞产生的TNF-α水平升高。因此，TNF-α拮抗剂常用于治疗银屑病及PsA^[11]。但部分患者可能出现银屑病样皮损加重情况，推测与非依赖性T细胞、浆细胞样树突状细胞驱动干扰素-α通路相关^[12]。

1.4 充血性心力衰竭

慢性炎症会促进血管斑块形成，加速动脉粥样硬化。因此，RA、中轴型脊柱关节炎（axSpA）、PsA及痛风患者发生心血管不良事件的风险高于普通人群。多项研究显示，TNF-α 拮抗剂使用者心血管事件风险低于csDMARDs使用者，但在心功能不全的患者中，使用高剂量英夫利昔的患者预后更差^[13-15]。因此，美国风湿病学会指南建议，对于纽约心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的RA患者，应优先选择非TNF-α拮抗剂类生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）^[16]。

1.5 其他不良反应

在接受TNF-α 拮抗剂治疗的患者中，轻度中性粒细胞减少较为常见，其他类型血细胞减少则相对少见^[17]。此外，TNF-α拮抗剂可能通过诱导免疫漂移打破原有免疫耐受状态，导致少数患者出现 “二次自身免疫”现象，此类药物使用可能与脱髓鞘疾病（如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病）的发生或加重相关^[18]，但具体机制尚未完全阐明，目前认为与免疫调节失衡、神经保护作用缺失及细胞因子网络紊乱等因素相关。

正常情况下，TNF-α可通过调节多种免疫细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞）活化、分化，以及炎症因子（促炎细胞因子，如干扰素-γ、IL-17、IL-6；抗炎细胞因子，如IL-10）水平，维持中枢神经系统免疫稳态。TNF-α受到抑制后，可能导致自身反应性免疫细胞及炎症因子异常，从而攻击髓鞘成分，引发脱髓鞘病变，虽然其发生率较低，但一旦确诊或疑似此类疾病时应停用。

此外，TNF-α对中枢神经系统中的少突胶质细胞具有一定保护作用，其抑制作用可能削弱这种保护作用。TNF-α拮抗剂还可能引起机体免疫耐受失衡，具体表现为解除对B细胞的负向调控、削弱Treg的抑制功能、扰乱细胞因子网络、降低自身抗原清除效率，最终导致自身反应性B细胞过度活化并产生自身抗体（抗核抗体、抗双链DNA抗体等）。

虽然仅有少数患者发展为自身免疫性疾病^[19]，但临床中仍建议定期监测患者抗体水平，尤其对于有免疫病家族史或携带遗传易感基因型（如携带HLA-DR2、HLA-DR3基因型）的患者，需谨慎用药。另外，部分患者长期用药后出现疗效下降，可能与免疫漂移导致的代偿性细胞因子（如IL-23）升高、Th17细胞 “逃逸” 活化有关，需联合其他药物调整治疗方案。

2 IL-6拮抗剂

IL-6是一种由单核细胞、T/B淋巴细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌的多效细胞因子，在免疫炎症反应中可促进Th17细胞的生成，并参与B细胞和破骨细胞的活化和分化。因此，阻断IL-6信号通路成为治疗RA及其他自身免疫性疾病的靶向策略，其安全性主要与阻断其调节性细胞因子相关。目前，IL-6拮抗剂的不良反应主要包括感染、胃肠道及心血管不良事件等。

2.1 感染

靶向IL-6针对性治疗最常见的严重不良反应为感染^[20-21]。研究显示，托珠单抗使用者与 TNF-α拮抗剂使用者的严重感染风险相当（HR=1.05，95% CI：0.95~1.16）^[22]，但托珠单抗组的严重细菌感染、皮肤及软组织感染和憩室炎风险显著更高^[23]。值得注意的是，一项研究显示，接受托珠单抗治疗的RA患者中未见结核复发^[24]，提示其在结核治疗的安全性方面优于TNF-α拮抗剂。

2.2 胃肠道不良事件

IL-6信号通路抑制剂的胃肠道不良反应中，目前临床较为关注的是胰腺炎和胃肠道穿孔。托珠单抗和萨特利珠单抗在获批临床应用后，被发现可能会引起胰腺炎，尽管其发生率较低，但需关注患者腹部症状，以便及时识别和处理^[25]。

此外，IL-6在胃肠道中具有调节黏膜屏障功能、促进炎症修复和维持肠道免疫平衡的作用。IL-6信号通路被抑制后，胃肠道黏膜修复功能减弱、炎症反应失衡。

因此，对于存在胃肠道穿孔病史、肠溃疡、憩室炎的患者，用药前应充分评估用药风险，并在用药期间密切监测患者胃肠道症状，尤其对于使用糖皮质激素或有基础肠道疾病的患者，一旦怀疑胃肠道穿孔，应立即停药并启动针对性治疗。

2.3 心血管不良事件

在心血管不良事件发生率方面，托珠单抗与依那西普相当（HR=1.05，95% CI：0.77~1.43）^[26]，但低于英夫利昔单抗（HR=1.61，95% CI：1.22~2.12）^[27]。在TNF-α拮抗剂治疗失败的RA患者中，托珠单抗对于急性心肌梗死和主要不良心血管事件的风险显著低于利妥昔单抗（HR=0.12，95% CI：0.02~0.56；HR=0.41，95% CI：0.23~0.72）^[28]；在年龄＞65岁的RA患者中，托珠单抗组冠状动脉硬化性心脏病发生风险低于阿巴西普组（HR=0.64，95% CI：0.41~0.99）^[29]。Corrona RA 注册研究显示，老年患者更倾向于接受托珠单抗单药治疗^[30]。

2.4 其他不良反应

其他不良反应主要包括血常规及肝酶异常。托珠单抗组1~2级和3~4级中性粒细胞减少患者的发生率分别为 28.2%和3.1%，高于安慰剂组的8.9%、0.2%^[31]，但中性粒细胞减少相关感染发生率未升高，且多于治疗6周内出现，之后不再进展。约12.3%的RA患者使用托珠单抗后出现血小板减少，多为1级。托珠单抗单药治疗与甲氨蝶呤单药治疗在转氨酶升高方面的发生率相似，严重升高比例约为1%。上述实验室指标异常（包括中性粒细胞减少、血小板减少和肝酶升高）情况在停药后通常可逆转^[32-33]。

3 IL-17拮抗剂

IL-17 是参与正常免疫反应和炎症的天然细胞因子，含A~F 6个亚基。银屑病、PsA及AS患者血液、受累皮肤或关节滑液中IL-17A细胞数量及IL-17A水平均升高。目前，司库奇尤单抗和依奇珠单抗两种抗 IL-17A 抗体均已获批用于治疗axSpA和PsA，但存在多种不良反应。

3.1 感染

感染是抗IL-17A抗体治疗中最受关注的不良反应之一。IL-17作为宿主抵御病原体的关键免疫因子，在抗真菌感染中发挥核心作用^[34]。一项纳入axSpA、PsA及银屑病患者的荟萃分析显示，每年严重感染与念珠菌感染发生率分别为（1.2~1.9）%和（0.7~2.2）%^[35]。抗IL-17A抗体诱发念珠菌感染的风险较TNF-α拮抗剂高4~10倍，抗真菌药物使用需求增加2~16倍^[36]。但一项包含12 319例axSpA、PsA、银屑病患者的队列研究中未观察到结核再激活事件^[37]，提示该类药物的结核风险相对较低。

3.2 炎性肠病加重

两项分别针对IL-17拮抗剂（司库奇尤单抗与布罗利尤单抗）治疗克罗恩病的Ⅱ期临床试验因患者疾病活动度加剧或严重不良事件发生率高而提前终止^[38-39]。在AS、PsA及银屑病患者中，采用司库奇尤单抗与依奇珠单抗治疗期间均出现新发炎性肠病病例报道^[40]。因此，美国风湿病学会与欧洲抗风湿病联盟制定的指南建议，对于合并炎性肠病或具有相关特征的脊柱关节炎患者，应优先选择TNF-α单抗，而非抗IL-17A抗体^[41]。

4 T细胞共刺激调节剂

T细胞共刺激调节剂阿巴西普是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）与人免疫球蛋白G1的恒定区段（IgG1Fc）构成的融合蛋白，可抑制T细胞活化，在RA和PsA患者治疗中的疗效明确。其总体不良反应和严重不良反应发生率与安慰剂相当，以肺部、尿路和胃肠道感染最为常见^[42]。

一项荟萃分析显示，阿巴西普使用者严重感染发生率与csDMARDs使用者差异无统计学意义（OR=1.35，95% CI：0.78~2.32）^[43]，且RA患者因感染住院的风险低于TNF-α拮抗剂使用者（HR=0.78，95% CI：0.64~0.95）^[44]。两项队列研究均未报告阿巴西普使用者出现结核复发^[45-46]，提示其在机会性感染风险方面与 csDMARDs 相当，且较TNF-α拮抗剂更为安全。

在心血管安全性方面，在未使用过bDMARDs的RA患者中，有心血管疾病史、2 型糖尿病及≥65岁的老年患者使用阿巴西普的心血管不良事件风险低于TNF-α拮抗剂。但在65岁以上老年RA患者中，托珠单抗的心血管不良事件发生风险低于阿巴西普（HR=0.64，95% CI：0.41~0.99）^[29]。

5 抗CD20单抗

抗CD20单抗是一类治疗B淋巴细胞活化类疾病的靶向药物，可与B淋巴细胞表面的CD20抗原特异性结合，进而诱导B淋巴细胞凋亡，抑制抗体分泌。目前，风湿免疫性疾病常用的CD20单抗药物包括第1代人鼠嵌合性单抗（如利妥昔单抗）、第2代全人源性抗CD20单抗（如奥法妥木单抗），以及经糖基化改造的人源化单抗（奥妥珠单抗）。此类药物常见不良反应包括感染、中性粒细胞减少、白细胞减少、血管性水肿、皮疹、免疫球蛋白G（IgG）水平降低等。

治疗过程中，需重点监测输液反应、乙型肝炎病毒（HBV）再激活及JC病毒感染导致的进行性多灶性白质脑病。利妥昔单抗可导致免疫球蛋白降低。一项回顾性研究显示，在243例接受治疗的自身免疫性疾病患者中，56%的患者2年内出现低免疫球蛋白血症，其中4.2%因反复感染需静脉输注丙种球蛋白（IVIG）^[47]。因此，临床需关注患者血清IgG水平，IgG＜3 g/L提示感染风险较高，应考虑停药并及时进行IVIG治疗。

此外，需高度重视HBV再激活风险。风湿病患者使用利妥昔单抗后，HBV再激活率为0~9.1%^[48]，严重者可能引发暴发性肝炎甚至死亡。我国是乙型肝炎高发国家，治疗前需进行HBV筛查，必要时进行预防性抗病毒治疗。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性者使用生物制剂前1周（最晚与用药同时），需进行抗病毒治疗并监测HBV-DNA。

6 贝利尤单抗及泰它西普

贝利尤单抗是首个靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的重组完全人源化 IgG2λ单抗，可调节B细胞成熟、增殖与存活。长期随访数据显示其耐受性良好，最常见的不良反应为感染，包括上呼吸道感染、尿路感染，支气管炎，但未明显增加严重感染风险^[49]。其他常见不良反应包括输液相关反应［其中轻度反应（如皮疹、头痛）约占70%，严重反应（如低血压、呼吸困难）较为罕见，占比＜1%］和胃肠道不适（恶心、腹泻发生率为4%~8%）。对于乙型肝炎潜伏期和活动期患者，不推荐使用贝利尤单抗，若临床必需使用，应在使用前和治疗期间定期监测HBV-DNA和肝功能，必要时联合抗病毒治疗。

泰它西普是一种双靶点融合蛋白，可同时抑制BLyS和增殖诱导配体（APRIL），目前其安全性数据仍较为有限，主要不良反应以轻中度感染、注射部位不适为主。但在临床工作中，由于该药可抑制B细胞向浆细胞分化，减少自身抗体、免疫球蛋白的合成与分泌，最终会导致血清总球蛋白及γ球蛋白水平降低。严重低球蛋白血症可增加感染风险。因此，需定期监测免疫球蛋白水平，并警惕新发感染。

此外，在使用B细胞靶向药物时，由于其对BLyS/APRIL信号通路或B细胞活性具有抑制作用，可引起B细胞数量、自身抗体和免疫球蛋白水平下降，而T细胞功能相对保留，导致体液免疫向细胞免疫偏移，可能增加细胞免疫介导的感染（如胞内细菌、病毒）风险^[50]。

7 小结

生物制剂在风湿免疫性疾病的治疗应用已从早期的TNF-α拮抗剂扩展至多靶点药物，为不同疾病提供了精准治疗选择。药物相关不良反应的本质是靶向治疗与免疫平衡之间的相互作用。在临床实践中，应通过用药前严格筛查、治疗过程中动态监测及个体化风险分层，在控制疾病活动与降低不良反应间寻找平衡，从而推动从经验性防控向精准化管理的跨越，使生物制剂在风湿免疫性疾病治疗中更安全、高效。

参考文献

［1］Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, et al. Risk of infections using anti-TNF agents in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: a systematic review and meta-analysis［J］. Expert Opin Drug Saf, 2016, 15(S1): 11-34.

［2］Kang E H, Jin Y Z, Tong A Y, et al. Risk of serious infection among initiators of tumor necrosis factor inhibitors plus methotrexate versus triple therapy for rheumatoid arthritis: a cohort study［J］. Arthritis Care Res (Hoboken), 2020, 72(10): 1383-1391.

［3］Goodman S M, Springer B D, Chen A F, et al. 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty［J］. J Arthroplasty, 2022, 37(9): 1676-1683.

［4］Kim H W, Park J K, Yang J A, et al. Comparison of tuberculosis incidence in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis during tumor necrosis factor inhibitor treatment in an intermediate burden area［J］. Clin Rheumatol, 2014, 33(9): 1307-1312.

［5］Zhang Z, Fan W, Yang G, et al. Risk of tuberculosis in patients treated with TNF-α antagonists: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials［J］. BMJ Open, 2017, 7(3): e012567.

［6］Ehlers S. Role of tumour necrosis factor (TNF) in host defence against tuberculosis: implications for immunotherapies targeting TNF［J］. Ann Rheum Dis, 2003, 62(S2): ii37-ii42.

［7］Navarra S V, Tang B X, Lu L J, et al. Risk of tuberculosis with anti-tumor necrosis factor-α therapy: substantially higher number of patients at risk in Asia［J］. Int J Rheum Dis, 2014, 17(3): 291-298.

［8］Jung S M, Kwok S K, Ju J H, et al. Risk of malignancy in patients with rheumatoid arthritis after anti-tumor necrosis factor therapy: results from Korean National Health Insurance claims data［J］. Korean J Intern Med, 2019, 34(3): 669-677.

［9］Raaschou P, Frisell T, Askling J, et al. TNF inhibitor therapy and risk of breast cancer recurrence in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study［J］. Ann Rheum Dis, 2015, 74(12): 2137-2143.

［10］Wang J L, Yin W J, Zhou L Y, et al. Risk of non-melanoma skin cancer for rheumatoid arthritis patients receiving TNF antagonist: a systematic review and meta-analysis［J］. Clin Rheumatol, 2020, 39(3): 769-778.

［11］Hawkes J E, Chan T C, Krueger J G. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies［J］. J Allergy Clin Immunol, 2017, 140(3): 645-653.

［12］Mylonas A, Conrad C. Psoriasis: classical vs. paradoxical. The Yin-Yang of TNF and type I interferon［J］. Front Immunol, 2018, 9: 2746.

［13］Ozen G, Pedro S, Michaud K. The risk of cardiovascular events associated with disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis［J］. J Rheumatol, 2021, 48(5): 648-655.

［14］Lee J L, Sinnathurai P, Buchbinder R, et al. Biologics and cardiovascular events in inflammatory arthritis: a prospective national cohort study［J］. Arthritis Res Ther, 2018, 20(1): 171.

［15］Mann D L, McMurray J J V, Packer M, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL)［J］. Circulation, 2004, 109(13): 1594-1602.

［16］Fraenkel L, Bathon J M, England B R, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis［J］. Arthritis Care Res (Hoboken), 2021, 73(7): 924-939.

［17］Hastings R, Ding T, Butt S, et al. Neutropenia in patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy［J］. Arthritis Care Res (Hoboken), 2010, 62(6): 764-769.

［18］Siegmund D, Wajant H. TNF and TNF receptors as therapeutic targets for rheumatic diseases and beyond［J］. Nat Rev Rheumatol, 2023, 19(9): 576-591.

［19］Furst D E, Kavanaugh A, Florentinus S, et al. Final 10-year effectiveness and safety results from study DE020: adalimumab treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to standard therapy［J］. Rheumatology (Oxford), 2015, 54(12): 2188-2197.

［20］Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Postmarketing surveillance of tocilizumab for rheumatoid arthritis in Japan: interim analysis of 3881 patients［J］. Ann Rheum Dis, 2011, 70(12): 2148-2151.

［21］Sakai R, Cho S K, Nanki T, et al. Head-to-head comparison of the safety of tocilizumab and tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis patients (RA) in clinical practice: results from the registry of Japanese RA patients on biologics for long-term safety (REAL) registry［J］. Arthritis Res Ther, 2015, 17(1): 74.

［22］Pawar A, Desai R J, Solomon D H, et al. Risk of serious infections in tocilizumab versus other biologic drugs in patients with rheumatoid arthritis: a multidatabase cohort study［J］. Ann Rheum Dis, 2019, 78(4): 456-464.

［23］Jeon H L, Kim S C, Park S H, et al. The risk of serious infection in rheumatoid arthritis patients receiving tocilizumab compared with tumor necrosis factor inhibitors in Korea［J］. Semin Arthritis Rheum, 2021, 51(5): 989-995.

［24］Lin C T, Huang W N, Hsieh C W, et al. Safety and effectiveness of tocilizumab in treating patients with rheumatoid arthritis-a three-year study in Taiwan［J］. J Microbiol Immunol Infect, 2019, 52(1): 141-150.

［25］Choy E H, De Benedetti F, Takeuchi T, et al. Translating IL-6 biology into effective treatments［J］. Nat Rev Rheumatol, 2020, 16(6): 335-345.

［26］Giles J T, Sattar N, Gabriel S, et al. Cardiovascular safety of tocilizumab versus etanercept in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial［J］. Arthritis Rheumatol, 2020, 72(1): 31-40.

［27］Xie F L, Yun H F, Levitan E B, et al. Tocilizumab and the risk of cardiovascular disease: direct comparison among biologic disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis patients［J］. Arthritis Care Res (Hoboken), 2019, 71(8): 1004-1018.

［28］Hsieh M J, Lee C H, Tsai M L, et al. Biologic agents reduce cardiovascular events in rheumatoid arthritis not responsive to tumour necrosis factor inhibitors: a national cohort study［J］. Can J Cardiol, 2020, 36(11): 1739-1746.

［29］Zhang J, Xie F L, Yun H F, et al. Comparative effects of biologics on cardiovascular risk among older patients with rheumatoid arthritis［J］. Ann Rheum Dis, 2016, 75(10): 1813-1818.

［30］Solomon D H, Xu C, Collins J, et al. The sequence of disease-modifying anti-rheumatic drugs: pathways to and predictors of tocilizumab monotherapy［J］. Arthritis Res Ther, 2021, 23(1): 26.

［31］Moots R J, Sebba A, Rigby W, et al. Effect of tocilizumab on neutrophils in adult patients with rheumatoid arthritis: pooled analysis of data from phase 3 and 4 clinical trials［J］. Rheumatology (Oxford), 2017, 56(4): 541-549.

［32］Maini R N, Taylor P C, Szechinski J, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate［J］. Arthritis Rheum, 2006, 54(9): 2817-2829.

［33］Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study［J］. Ann Rheum Dis, 2010, 69(1): 88-96.

［34］Sparber F, Leibund Gut-Landmann S. Interleukin-17 in antifungal immunity［J］. Pathogens, 2019, 8(2): 54.

［35］Deodhar A, Mease P J, McInnes I B, et al. Long-term safety of secukinumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: integrated pooled clinical trial and post-marketing surveillance data［J］. Arthritis Res Ther, 2019, 21(1): 111.

［36］Davidson L, Van Den Reek J M P A, Bruno M, et al. Risk of candidiasis associated with interleukin-17 inhibitors: a real-world observational study of multiple Independent sources［J］. Lancet Reg Health Eur, 2021, 13: 100266.

［37］Elewski B E, Baddley J W, Deodhar A A, et al. Associa-tion of secukinumab treatment with tuberculosis reactivation in patients with psoriasis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis［J］. JAMA Dermatol, 2021, 157(1): 43-51.

［38］Hueber W, Sands B E, Lewitzky S, et al. Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn's disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial［J］. Gut, 2012, 61(12): 1693-1700.

［39］Targan S R, Feagan B, Vermeire S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study of broda-lumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease［J］. Am J Gastroenterol, 2016, 111(11): 1599-1607.

［40］Fauny M, Moulin D, D'Amico F, et al. Paradoxical gastrointestinal effects of interleukin-17 blockers［J］. Ann Rheum Dis, 2020, 79(9): 1132-1138.

［41］Van Der Heijde D, Ramiro S, Landewé R, et al. 2016 Update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis［J］. Ann Rheum Dis, 2017, 76(6): 978-991.

［42］Alten R, Kaine J, Keystone E, et al. Long-term safety of subcutaneous abatacept in rheumatoid arthritis: integrated analysis of clinical trial data representing more than four years of treatment［J］. Arthritis Rheumatol, 2014, 66(8): 1987-1997.

［43］Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials［J］. Ann Rheum Dis, 2009, 68(1): 25-32.

［44］Chen S K, Liao K P, Liu J, et al. Risk of hospitalized infection and initiation of abatacept versus tumor necrosis factor inhibitors among patients with rheumatoid arthritis: a propensity score-matched cohort study［J］. Arthritis Care Res (Hoboken), 2020, 72(1): 9-17.

［45］Mariette X, Gottenberg J E, Ravaud P, et al. Registries in rheumatoid arthritis and autoimmune diseases: data from the French registries［J］. Rheumatology (Oxford), 2011, 50(1): 222-229.

［46］Takahashi N, Kojima T, Kaneko A, et al. Longterm efficacy and safety of abatacept in patients with rheumatoid arthritis treated in routine clinical practice: effect of concomitant methotrexate after 24 weeks［J］. J Rheumatol, 2015, 42(5): 786-793.

［47］Roberts D M, Jones R B, Smith R M, et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia: incidence, predictors and outcomes in patients with multi-system autoimmune disease［J］. J Autoimmun, 2015, 57: 60-65.

［48］Chiu Y M, Chen D Y. Infection risk in patients undergoing treatment for inflammatory arthritis: non-biologics versus biologics［J］. Expert Rev Clin Immunol, 2020, 16(2): 207-228.

［49］Fontana F, Alfano G, Leonelli M, et al. Efficacy of Belimumab for active lupus nephritis in a young Hispanic woman intolerant to standard treatment: a case report［J］. BMC Nephrol, 2018, 19(1): 276.

［50］Furie R, Rovin B H, Houssiau F, et al. Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis［J］. N Engl J Med, 2020, 383(12): 1117-1128.