Nat Commun：从进食到禁食，这种肠激素是控制肝脏脂肪生成的关键
2020-11-26 探索菌 生物探索
肝脏脂肪生成在维持全身能量稳态中起着至关重要的作用，其通过形成富含甘油三酸酯（TG）的极低密度脂蛋白，将能量分配给非肝组织。
肝脏脂肪生成在维持全身能量稳态中起着至关重要的作用，其通过形成富含甘油三酸酯（TG）的极低密度脂蛋白，将能量分配给非肝组织。正常情况下，肝脏脂肪受到严格的调控，但在肥胖引起的非酒精性脂肪肝和糖尿病中升高。
成纤维细胞生长因子-15/19（小鼠是FGF15，人是FGF19）是一种进食后期状态的肠激素，由胆汁酸核受体——法尼脂X受体（FXR / NR1H4）诱导，从而确保从进食到禁食状态的新陈代谢平稳过渡。同时，FGF19部分通过小异源二聚体伴侣受体（SHP / NR0B2）调节其餐后功能。然而，FGF15/19降低肝脂质水平的机制尚不明确。
对此，11月24日，来自美国伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的研究人员在《Nature Communication》上发表了一项研究，发现FGF15/19通过调节肝脏中的基因表达来抑制脂肪产生，但是这种调节在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的状态是异常的。
在对禁食12小时的小鼠重新喂食后，研究人员检查了关键脂肪生成基因的时序表达，包括脂肪酸合酶（Fasn）、固醇调节元件结合蛋白1（Srebp1）和乙酰辅酶A羧化酶1（Acc1）。结果发现，脂肪生成基因最初在进食时被诱导，而在进食后被抑制。在进食后期状态下，Fasn的抑制依赖于FGF15和SHP，因此在敲除FGF15或SHP的小鼠中，其mRNA和蛋白质水平均增加得更快，而且水平更高。
进食后期状态下，脂肪形成基因的转录抑制既依赖于FGF15，也依赖于SHP
接下来，研究人员检查了FGF15/19在抑制脂肪生成基因中的作用。GO分析显示，在FGF19处理的小鼠中，有791个基因被下调，951个基因被上调，并且脂肪生成基因在被下调的基因中占有非常高的比例。FGF19处理的小鼠肝脏的SHP ChIP-seq分析显示，可能被甲基化的CpG岛约占SHP顺反组的80％。这些结果表明，FGF19介导的Fasn抑制依赖于SHP，并且这种抑制部分是通过DNA甲基化实现的。
FGF19处理后，脂肪生成基因的SHP占有率和DNA甲基化增加
进一步的研究表明，对小鼠进行FGF19处理或SHP过表达以DNA甲基转移酶3a（DNMT3A）依赖性方式抑制脂肪生成。FGF19通过磷酸化介导的SHP激活将DNMT3A募集到脂肪生成基因，从而通过DNA甲基化导致表观遗传抑制。
此外，研究人员在NAFLD患者和肥胖小鼠中发现，SHP和DNMT3A的占有率以及脂肪生成基因的DNA甲基化均较低，且基因表达升高。
在高脂饮食的肥胖小鼠中，Fasn启动子上SHP和DNMT3A的占有率显着降低，而Fasn和Srebp1启动子上的DNA甲基化也降低了。同时，肥胖小鼠中这些基因的mRNA水平增加了4倍以上。
在肥胖小鼠中，SHP和DNMT3A的占有率以及脂肪生成基因的DNA甲基化程度均较低，且基因表达升高
在NAFLD患者中，关键的脂肪形成基因Fasn、Srebp1和Dgat1的mRNA水平显着增加，而DNMT3A的mRNA水平则适度增加，SHP mRNA水平几乎没有变化。尽管患者的DNMT3A和SHP的蛋白质水平没有变化，但3种脂肪形成基因在DNMT3A和SHP中的占有率降低，这与降低的DNA甲基化是一致的。这些结果表明，DNMT3A的占有率降低和脂肪生成基因的DNA甲基化降低导致了NAFLD患者的基因表达升高。
在NAFLD患者中，脂肪形成基因上DNMT3A和SHP的占有率以及DNA甲基化降低
总之，这项研究证明了FGF15/19和其激活的SHP通过将DNMT3A募集到脂肪生成基因上来积极抑制进食后期状态下的肝脏脂肪生成。这种主动抑制作用一方面限制了进食后脂肪基因的mRNA和蛋白质水平的增加，另一方面也有助于从进食状态向禁食状态转变。然而，这种作用在NAFLD患者和肥胖小鼠中很可能失调。因此，该研究中鉴定的FGF15/19-SHP-DNMT3A轴可能为NAFLD和其他肥胖相关疾病提供治疗选择。
原始出处：
Young-Chae Kim, Sunmi Seok, Yang Zhang, et al.Intestinal FGF15/19 physiologically repress hepatic lipogenesis in the late fed-state by activating SHP and DNMT3A.Nat Commun. 2020 Nov 24;11(1):5969. doi: 10.1038/s41467-020-19803-9.
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
有道理
56
#Nat#
37
#COMMUN#
30
#进食#
37
#肝脏脂肪#
39
期待此发现的应用
66
好文章
79
所以调控一下是不是可以用于减肥#减肥#
121