样本量不够，Logistic回归还能不能做？

一、常见的场景

在不少观察性研究中，虽然我们提出的问题很明确，但能够用来回答问题的样本量，并不是研究者说了算的。比如，小编的朋友打算研究某种不太常见的疾病D，看看患者起病时某一指标X1的水平，是否会影响院内不良事件Y的风险。到处搜罗了前后几年的数据，最终也只凑到了40人。

当然，为了明确指标X1和院内结局Y的关联，我们通常需要把其他排除其他影响Y的因素，通过各种手段扣除他们对Y的影响，再看看X1和Y此时是否有关联。您可能马上就猜到了：用Logistic回归啊！没错，就是他了。上手就用，结果好解释。估计不少朋友都会想到这一招。

但是问题来了：我们只有40个患者，发生Y事件的也就17人。看着就心酸啊……但如果您已经是在顶尖医院了，那么这40个患者和17个结局，也许已经能够傲视不少人口有限的发达国家了。

自信是有了，但样本量还是不够啊。我们有1个目标自变量X1，同时还有4个需要控制的混杂因素x2、x3、x4、x5。问题来了，我们都知道Logistic回归有样本量的要求，按照EPV（event per variable）法，每个自变量至少需要5-10个较少的那个结局。如果我们只有17个人发了事件（17人在40人中属于较少的那类），按理说模型中自变量X的数量，不应该超过3个（最低要求5的3倍为15，17例只能满足大于15这个条件）。

1、代入身份1——把您自己想象成研究者：

5个自变量 vs 有限的样本量。想必很多朋友都会做一个选择，硬着头皮塞进Logistic回归试试看。小编的朋友也是这么做的，你别说，结果还挺好看，所有结果都在合理的、可解释的范围内。剩下的就是高高兴兴投稿了。

2、代入身份2——把您自己想象成审稿人：

文章的方法一定要正确，否则结论也不可靠：

（1）“40人，17个结局，这样本量一看就没法支持有效的结论。”

（2）“这么几个人，还做多因素分析，这结果肯定有问题”

审稿意见：“样本量太小，不足以控制这么多变量进行Logistic回归，作者的样本量需要满足EPV的要求”

二、到底谁对了，谁错了？ 

其实谁都没错。作者在样本量有限的时候，探索性的分析一下，肯定是没问题的。审稿人提出，样本量应该满足EPV的要求，也没啥问题。

真正的问题是，样本量不够EPV的要求：

（1）Logistic回归（或者其他多因素分析）能不能做？

（2）结果的p值和OR值都在合理范围内时，到底能不能用？

要回答这两个问题，我们还真得循序渐进的剖析一下。

       1、EPV是用来干啥的？

       我们都知道EPV是什么，简单说就是每个自变量X需要消耗几个（符合特定条件的）样本。自变量越多，样本量就需要的越大。通常EPV用来知道我们进行研究设计，在设计阶段，通过估计混杂因素、目标自变量的数量，从而推测出来我们这个研究需要多大的样本量。

       说白了，EPV是用来估算样本量的。但是做过研究的您，一定有个直觉：样本量不够的时候，只要运气好，同样能得到统计学结论。没错，毕竟一旦p<0.05了，自然不存在任何“样本量不足，导致假阴性结论”的可能性了。阳性结果摆在那里，木已成舟，我们总不能指着“舟”说：“这木头可能做不了舟”吧。没错，能做结论了，说明样本量已经不重要了。

       但是当审稿人真的提出了这个质疑，我们回复一个“木已成舟”估计也对付不过去。那就让我们接着看看。

2、为什么要满足EPV的条件？

不满足EPV，可以简单的理解为样本量不足。Peduzzi等于1999年发表在Journalof Clinical Epidemiology上的文章指出，样本量不足对Logistic回归带来的主要风险是complete separation（完全分离）和quasi⁃complete separation（半完全分离）这两种现象。表现在结果中应该是无法得到回归系数B，或者是Wald χ²过大（得到的p值巨小）。对于这两个问题和上述文献，高永祥等于2018年发表在《循证医学》杂志上的文章也有提及。而确保样本量满足EPV的需求，能够在很大程度上避免这一现象的发生。

       换句话说，EPV就是为了避免得不到合理的系数/OR值，或者p值小的离谱。

3、此时到底能不能做Logistic回归，到底怎么解读？

从上面的逻辑看，当然还是可以试着做的。只不过一旦出现了complete separation（完全分离）或quasi⁃complete separation（半完全分离），说明此时的条件并不允许我们做Logistic回归。

所以，如果样本量只有这么多，那就大胆试着做一下。毕竟等到样本量符合条件，没准还得再来个十年八年，别说我没等不及升职称，就是病人也等不及有提示意义的结果嘛。

当然，看结果的时候，一定要关注有没有特别离谱的系数/OR值，或是特别奇怪的p值。只要都合理，那作为探索性分析的结果，还是可以拿出来说说的。这样的结果比比皆是，无论是中文还是英文论文，都有不少没有满足EPV还得到了认可的结果。

当然，考虑到严谨性，请务必加上说明：“本研究的样本量较小，并不满足EPV（Event Per Variable）的要求。因此结果可能不够稳健。但考虑到该类患者较为罕见，且结果具有一定可解释性，仍对其进行展示。该结果的可靠性尚需进一步研究的确证。”