【CII】赵明峰教授团队基于T细胞亚群开发预测CAR-T治疗r/r NHL反应的模型

2024-02-15 聊聊血液 聊聊血液 发表于陕西省

研究探讨了CD19 CAR-T细胞治疗r/r B-NHL疗效的独立影响因素,发现输注前采集的基线T细胞亚群比例与患者的早期治疗反应呈正相关,并首次建立了一个简单易用的模型来预测这些患者的临床结局。

CAR-T的预测模型

CAR-T细胞治疗难治/复发(r/r) B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者显示出良好的临床疗效,但影响CAR-T疗法临床疗效的因素尚未完全阐明。天津市第一中心医院赵明峰教授团队通过一项单中心回顾性研究,探讨了CD19 CAR-T细胞治疗r/r B-NHL疗效的独立影响因素,发现输注前采集的基线T细胞亚群比例与患者的早期治疗反应呈正相关,并首次建立了一个简单易用的模型来预测这些患者的临床结局。研究近日发表于《Cancer Immunology Immunotherapy》,第一作者为张笑梅博士,通讯作者为赵明峰教授。

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研究方法

CAR-T细胞制品是作者所在中心生产的试验性产品,CAR-T细胞构建物是来自FMC63克隆的靶向cd19的scFv,该scFv结合人4-1BB和CD3信号域。作者筛选了本中心2019.9-2022.9期间接受自体CD19 CAR-T治疗且有围CAR-T期医疗信息的r/r B-NHL患者,选取其中符合标准的43例患者,另选取15例作为验证队列。研究的总体设计如图1所示。

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收集训练队列43例患者和验证队列15例患者的基线临床和血液学参数,同时检测T细胞亚群。经CD3标记鉴定后,根据细胞表面CD4和CD8的表达情况将T细胞分为CD4+ Th细胞(辅助T细胞)细胞和CD8+ Tc细胞(细胞毒T细胞或CD8+ T细胞)。T细胞分化的不同亚群如图2所示,幼稚T细胞分化为中央记忆T细胞(Tcm)、效应记忆性T细胞(Tem)及效应T细胞(Teff)。

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在CD19 CAR-T输注后1个月根据Lugano评估缓解。

研究结果

患者临床特征

表1为患者的基线特征和最初接受的CD19 CAR-T细胞。共43例r/r NHL患者纳入训练队列,其中弥漫大B细胞淋巴瘤36例(83.7%),套细胞淋巴瘤2例(4.7%),滤泡性淋巴瘤2例(4.7%),B细胞淋巴母细胞淋巴瘤2例(4.7%),伯基特淋巴瘤1例(2.2%)。男性约为女性的3倍,中位年龄56岁。此外,10例(23.3%)患者在CAR-T细胞输注前有骨髓侵犯,23例(62.7%)患者具有高肿瘤负荷。CAR-T细胞输注前中位治疗线数为3。

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输注CAR-T细胞的中位剂量为3.82×106/kg。清淋前(基线)中位白细胞计数为3.97×109/L,中位血红蛋白为109g/L,中位血小板为154×109/L,中位LDH为225.3U/L,中位CRP为4.52 mg/L,中位铁蛋白379 ng/ml。治疗前外周血T细胞CD4/CD8比值中位数为1.1,Treg细胞比例中位数为5.71%,Th、Tc细胞中Tcm比例分别为7.68%和31.88%。Th和Tc细胞中Tn(幼稚T细胞)的比例分别为13.55%和8.64%,Th和Tc中Teff的比例分别为2.88%和33.43%,Th和Tc细胞中Tem的比例分别为34.11%和35.12%。31例(72.1%)患者输注CAR-T细胞后1~3个月达CR或PR。验证队列包括14例DLBCL和1例FL。

为了进一步探讨预后价值,比较了Tc中Tcm和Tc中Tn的比例对长期生存的影响。中位随访9个月。在训练队列中,Tc中Tcm (以31.88为界值,p=0.88)和Tc中Tn (以8.64为界值,p=0.96)的比例差异并没有导致PFS有差异。

与CAR-T治疗r/r NHL后CR和PR相关的因素

为寻找r/r NHL患者CD19 CAR-T治疗的可能影响因素,首先对患者的临床特征(表2)、基线血液学参数(表3)、T细胞亚群和输注CAR-T细胞剂量进行单因素logistic回归分析。单因素分析结果显示,患者的基线肿瘤负荷、ECOG评分、初诊时Treg细胞占外周血T细胞亚群的比例以及Tcm和Tn细胞占Tc细胞的比例与CAR-T细胞输注后的缓解(CR和PR)显著相关(p<0.05)。

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如图3B-D所示,缓解组的Treg细胞比例显著低于未缓解组(SD和PD),而Tc细胞中Tcm和Tn的比例显著高于未缓解组。虽然年龄和图3E所示的Tn在Th细胞中的比例与缓解存在相关性,但差异无统计学意义。而在图3A中,两组的CD4/CD8比值并无差异,可能与样本量小有关。

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识别影响CAR-T治疗反应的独立因素

为进一步了解影响CD19 CAR-T治疗反应的独立因素,将上述单因素分析中有统计学意义的因素(单因素logistic p<0.05)加入二元logistic回归分析。二元分析结果显示,CD19 CAR-T细胞输注前患者外周血中采集的T细胞亚群比例变化是CAR-T细胞疗效的显著独立影响因素,其中Tcm和Tn在Tc细胞中的比例显著影响缓解(p<0.05;图4A)。ROC曲线结果显示,Tc中Tcm和Tc中Tn预测CAR-T细胞治疗疗效的AUC为>60%,Tcm在Tc中的AUC为0.855, Tn在Tc中的AUC为0.836 (图4B)。

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建立和验证预测CAR-T治疗反应的早期预测模型

根据缓解组和未缓解组之间p <0.05的选择标准,确定了同时AUC>0.6的潜在生物标志物,选择 Tc 细胞中的 Tcm 和 Tc 细胞中的 Tn 作为 CD19 CAR-T 治疗后早期反应的预测生物标志物。基于 Tc 细胞中 Tcm 和 Tn 的基线比例,开发了治疗效果的早期预测模型,以分析缓解的可能性,并开发列线图,可以帮助预测临床实践中每个个体 CR 和 PR 的可能性。最后,对原始数据进行内部验证,并绘制了校准曲线,以进一步评价预测模型在实际情况下的真实性和准确性。结果显示,预测缓解的可能性与观察到的早期反应有很好的一致性(图5A 和B)。在列线图中计算Tcm、Tn总分,并绘制 ROC 曲线预测治疗效果,AUC 结果为0.914,显示出良好的预测能力(图5C)。

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还在独立队列中进一步验证该预测模型。内部验证队列包括在随后时间内入组的15例 r/r B-NHL 患者。根据建立的缓解预测模型,验证队列 ROC 曲线结果显示 Tc 中 Tcm 和 Tc 中 Tn 预测 CAR-T 细胞治疗疗效的AUC>60%,Tc 中 Tcm 的 AUC 为0.860,Tc中 Tn 的 AUC 为0.940。绘制 ROC 曲线预测验证队列治疗效果,AUC结果为0.9301,显示出良好的预测能力。预测模型预测 CD19 CAR-T 治疗效果具有较高的敏感性和特异性(敏感性83%,特异性74.2%),Youden指数最大值为0.742,预测结果与实际情况具有较好的一致性 (kappa,0.616),表明该模型具有较好的预测能力,具有一定的临床应用价值。

总结

该研究中43例患者的单因素分析和二元logistic回归分析显示,Tcm和Tn占Tc的比例是影响r/r B-NHL患者CD19 CAR-T细胞治疗反应的独立危险因素。在此基础上,Tc、Tc列线图模型中Tcm在Tc、Tn中的AUC为0.914,敏感度为83%,特异度为74.2%,具有极好的预测价值。两组无进展生存期(PFS)差异无统计学意义。

作者发现,Tc 中 Tcm 和 Tn 的比值能够预测 r/r B-NHL 中 CD19 CAR-T 细胞的治疗反应,并建立了一个列线图模型,用于评估 CD19 CAR-T 治疗反应,具有较高的特异性和灵敏度。

参考文献

Zhang X, Sun R, Zhang M, Zhao Y, Cao X, Guo R, Zhang Y, Liu X, Lyu C, Zhao M. A CAR-T response prediction model for r/r B-NHL patients based on a T cell subset nomogram. Cancer Immunol Immunother. 2024;73(2):33. doi: 10.1007/s00262-023-03618-w. Epub 2024 Jan 27. PMCID: PMC10821965.

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