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【盘点】前列腺癌的分子机制研究盘点

2019-7-27 作者:AlexYang   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: 前列腺癌  分子机制  


上皮间质转化(EMT)与癌症入侵和转移具有紧密的相关性。由于转化生长因子β(TGF-β)和Wnt信号在各种上皮细胞类型中诱导EMT,最近,有研究人员调查了是否和怎样CD82/KAI1转移抑制子影响人类前列腺癌细胞中的TGF-β和Wnt信号依赖的EMT。

研究发现,TGF-β1和Wnt3a处理人类前列腺癌细胞且CD82不表达能够导致入侵和EMT增强,包括了运动结构的发育、E-钙粘蛋白的下调和间叶细胞蛋白质的上调。然而,在具有高水平CD82表达的细胞系中,TGF-β1和Wnt3a不能增强侵入或者诱导EMT。更多的是,TGF-β1信号在CD82缺陷细胞中产生,比如Smad2的磷酸化、核转运蛋白Smad4和TRE启动子的反式激活,而在高表达CD82的细胞中没有上述情况。更多的是,高CD82的表达能够干扰前列腺癌细胞中Wnt信号依赖的糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)磷酸化模式的变化,而允许GSK-3β能够继续磷酸化β-连环蛋白,因此能够减弱Wnt信号对核转运β-连环蛋白和随后Tcf/Lef启动子反式激活的影响。

最后,研究人员指出,他们的结果表明了CD82/KAI1能够抑制TGF-β1和Wnt信号诱导的EMT,主要是通过抑制TGF-β1/Smad和Wnt/β-连环蛋白途径来实现。因此,CD82表达的缺失或者减少很可能减弱前列腺癌细胞对TGF-β1和Wnt信号的EMT响应。


NKX3.1在前列腺癌中是最常见缺失基因和看家抑制子。NKX3.1是一个生长抑制子,能够调节细胞凋亡、诱导抗氧化物产生和DNA修复的加强。PTEN是一个广泛存在的肿瘤抑制因子,在前列腺癌肿瘤恶化期间表达减少。NKX3.1的稳态转变由DYRK1B磷酸化NKX3.1蛋白第185个氨基酸-丝氨酸调控,且能够导致多聚泛素化和蛋白酶体降解。

最近,有研究人员表明了PTEN是一个NKX3.1磷酸化酶,能够保护NKX3.1免遭降解。PTEN能够特异的反向磷酸化NKX3.1(S185)并延长NKX3.1的半衰期。PETN和NKX3.1主要在细胞核中互作,PTEN核定位的丧失使其丢失了结合和保护NKX3.1蛋白的能力。PTEN对NKX3.1的影响通过快速酶-底物相互作用介导。PTEN对Nkx3.1基因的转录也具有作用,但是只存在于体外试验,而在体内中并没有发现。小鼠模型中,Pten功能丧失后Nkx3.1表达显著减少。体内试验中,Nkx3.1功能丧失主要能够增加前列腺上皮细胞的增殖,而在这些小鼠中,Nkx3.1的mRNA水平并不受Pten表达的影响。

最后,研究人员指出,肿瘤恶化期间前列腺癌抑制子PTEN和NKX3.1互作和PTEN功能丧失对NKX3.1的功能逐渐丢失是有作用的,并且至少是部分的作用。


慢性炎症能够影响前列腺癌风险。最近,有研究人员基于群体和案例对照评估了48个循环炎症标记与前列腺癌的相关性,从而鉴定候选标记以应用于进一步的研究。

研究人员从235名前列腺癌患者和198名对照参与者中收集了血清样本,并分析了48个循环炎症标记的浓度。在未经调整和相互调整的模型中,研究人员利用逻辑回归模型评估了单个标记(最高值 vs 最低值)与前列腺癌的相关性,并排除了患有炎症性疾病、转移或者晚期前列腺癌患者,从而排除了系统疾病对炎症标记可能的影响。研究发现,炎症标记的单独分析鉴定了21个与前列腺癌相关的标记(P<0.05),在相互调整模型中减少到了7个。在排除了具有系统炎症的患者后,与前列腺癌的相关性和C-X3-C motif趋化配体1、血小板衍生生长因子亚单位B同二聚体、白细胞介素10、C-C motif趋化配体21和CCL11仍旧保持统计学显著性。

最后,研究人员指出,他们鉴定了前列腺癌病理过程中可能比较重要的候选炎症标记,从而用于前瞻性研究中的进一步评估。


测序数据在鉴定前列腺恶性肿瘤的致瘤驱使因子方面是有帮助的,并且能够鉴定确定恶性疾病的生物标记。

最近,有研究人员对30个原发性和转移性前列腺恶性肿瘤案例的测序结果进行了回顾,并鉴定了TP53基因的常见结构变异情况。研究发现,这些结构变异在27%的测序案例中发现,并代表了转移性疾病36%的案例。TP53结构重排之前在骨肉瘤中具有报道,其重排结果导致了p53蛋白表达的缺失。相似地,在他们研究中,TP53结构的重排同样导致了p53蛋白表达的缺失。在8个TP53重排案例中,同时发生PTEN丧失的包括了4个案例,TMPRSS2-ERG包括了5个案例,AR和FOXA1扩增各有1个案例。

最后,研究人员指出,他们的结果表明了TP53重排导致的表达缺失是关键肿瘤抑制子去激活的可能机制,并且具有作为恶性疾病标记的潜力。对TP53重排途径的重新认识对准确鉴定TP53功能缺失的前列腺恶性肿瘤很有必要。



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